MULTİPL SKLEROZ

1. GİRİŞ

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin kronik, immün aracılı, inflamatuvar ve nörodejeneratif bir hastalığıdır. Hastalıkta beyin, beyin sapı, serebellum, optik sinirler ve medulla spinaliste yer yer demiyelinizasyon alanları, yani plaklar gelişir. Bu plakların yeri ve sayısı hastadan hastaya değiştiği için klinik tablo da son derece değişken bir görünüm kazanır. Periferik sinir sistemi ise hastalığa katılmaz.

Hastalık çoğunlukla genç erişkinlik döneminde başlar ve kadınlarda erkeklere göre daha sık görülür. Bu yönüyle, travma dışı nedenlerle genç erişkinde nörolojik özürlülüğe yol açan hastalıklar arasında önemli bir yer tutar. Hastalığın çalışma çağında ortaya çıkması, onu yalnızca tıbbi değil, toplumsal ve ekonomik bir sorun haline de getirir.

MS uzun yıllar boyunca yalnızca beyaz maddenin inflamatuvar bir hastalığı olarak görülmüştür. Bugün ise hastalığın iki bileşeni olduğu kabul edilmektedir. Birincisi, ataklara ve MRG’de yeni lezyonlara yol açan odaksal inflamasyondur. İkincisi, hastalığın başından itibaren var olan, ancak ilerleyen dönemde belirginleşen yaygın nörodejenerasyondur. Günümüzdeki tedavilerin büyük bölümü birinci bileşeni etkili biçimde baskılarken, ikinci bileşen üzerindeki etkileri sınırlıdır.

MS tanısı tek bir teste dayanmaz. Tanı, klinik bulguların manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesiyle birlikte değerlendirilmesine ve benzer tablo yapabilecek öteki hastalıkların dışlanmasına dayanır. Bu nedenle ayrıntılı bir öykü ve dikkatli bir nörolojik muayene bugün de tanının temelini oluşturmaktadır.

2. TARİHÇE

Multipl sklerozun tarihini tek bir keşif tarihiyle anlatmak mümkün değildir. Bir kişinin belirtilerinin yüzyıllar sonra MS’e benzetilmesi, sinir sistemindeki plakların çizilmesi ve bu bulguların ayrı bir hastalık olarak tanımlanması birbirinden farklı aşamalardır. 19. yüzyıl hekimleri bugünkü tanı ölçütleriyle çalışmıyordu. Bu nedenle eski bir olguya kesin tanı koymak ya da bir anatomi levhasını doğrudan “MS’in keşfi” saymak tarihsel kanıtın sınırlarını aşar. Tıp tarihçisi Colin Talley’nin gösterdiği gibi, hastalık kategorisi 1868’de ortaya çıktıktan sonra hekimler önceki metinleri bu yeni kavramla yeniden okumuş ve geriye doğru ilerleyen düzgün bir keşif öyküsü kurmuştur (11). Aşağıdaki tarihçe, özgün Fransızca, Almanca ve İngilizce yayınları bu eleştirel çerçevede değerlendirir. Önemli olaylar Tablo 2.1’de kronolojik olarak özetlenmiştir.

2.1.  Hastalık Adından Önce: Olası Olgular

Hollanda’nın Schiedam kasabasında yaşamış olan Lidwina’nın (d. 1380, ö. 1433) 14. yüzyılın sonlarında başlayan uzun hastalığı, sık sık MS’in en eski örneği olarak anılır. Ölümünden kısa süre sonra yazılan yaşam öyküsüne göre Lidwina 1396 yılında buz pateni yaparken düşmüş, ardından yürüme güçlüğü, baş ağrıları ve şiddetli diş ağrıları başlamış, zamanla yüzünde de güçsüzlük gelişmiştir. Hastalığı, arada düzelme dönemleri görülmekle birlikte, yavaş yavaş kötüleşmiştir (10). R. Medaer 1979’da bu anlatıyı MS ile uyumlu bulmuştur (9). Ne var ki bu bilgiler modern bir nörolojik muayeneden ya da doğrulanmış bir tıbbi dosyadan değil, sonradan yazılmış dinsel bir yaşam öyküsünden gelir. 1947’de bulunan kemiklerinde bacaklarda ve sağ kolda hareket kısıtlılığını düşündüren izler saptanmıştır, ancak bu kanıt MS tanısı için ikna edici kabul edilmemektedir (10). Lidwina’nın öyküsü hastalığın olası geçmişini düşündürür; kanıtlanmış ilk olgusunu oluşturmaz (Şekil 2.1).

Augustus Frederick d’Esté’nin (d. 1794, ö. 1848) günlüğü çok daha güçlü bir klinik belgedir. İngiltere Kralı III. George’un torunu olan d’Esté, 1822’den başlayarak yaklaşık yirmi dört yıl boyunca kendi deyişiyle “vakasını” kaydetmiştir. Günlük bugün Royal College of Physicians arşivindedir (12). Landtblom ve arkadaşları, hastalığın 1822’de iki taraflı optik nöritle başladığını, farklı merkezi sinir sistemi bölgelerinden kaynaklanan ataklarla sürdüğünü ve sonunda parapareziyle, sfinkter ve idrar sorunlarıyla ve iktidarsızlıkla giden ilerleyici bir tabloya dönüştüğünü göstererek MS’i kuvvetle olası bulmuştur (13). Garrard ve Peters ise günlükteki belirtileri geniş bir klinik veri tabanıyla yeniden değerlendirmiş, MS’i istatistik olarak en olası tanı, nöromiyelitis optikayı ise güçlü bir alternatif olarak bulmuştur. Aynı çalışmada, bir dönem öne sürülen akut porfiri tanısı desteklenmemiştir (14). Günlük, MS ile çok uyumlu erken bir kişisel hastalık anlatısıdır, ancak laboratuvar ya da patolojiyle doğrulanmış bir tanı değildir. D’Esté’nin yaşadığı sırada “multipl skleroz” adlı bir tanı kategorisi de henüz yoktu.

Bu iki örnek arasındaki fark önemlidir. Lidwina için sonradan yazılmış bir yaşam öyküsü, d’Esté için ise hastanın kendi tuttuğu uzun süreli bir kayıt vardır. Her ikisi de değerlidir, fakat ikisi de 19. yüzyılın ikinci yarısında kurulacak anatomi ile klinik arasındaki bağı tek başına göstermez.

2.2.  Plakların Görünür Olması: Carswell ve Cruveilhier

19. yüzyılın ilk yarısında patolojik anatomi atlasları, henüz adlandırılmamış hastalıkların izlerini görünür kıldı. İskoç hekim Robert Carswell (d. 1793, ö. 1857), Paris hastanelerinde incelediği örnekleri resmetti. Beyin sapı ve medulla spinalisteki çok sayıda odağı gösteren çizim, fasiküller halinde yayımlanan ve 1838’e kadar tamamlanan atlasının “Atrophy” bölümünde, dördüncü levhanın birinci şekli olarak yer aldı (15). Carswell bu görünümü iki hastada gördüğünü, ancak hastaları yaşamlarında muayene etmediğini ve yalnızca felçli olduklarını öğrenebildiğini belirtmiştir. Katkısı olağanüstü isabetli bir anatomik betimlemeydi; levhaya hastanın ayrıntılı klinik seyri eşlik etmiyordu (7) (Şekil 2.2).

Fransız anatomist Jean Cruveilhier (d. 1791, ö. 1873) de Anatomie pathologique du corps humain adlı eserinde bugün MS ile ilişkilendirilen lezyonları ve bunlara ait klinik gözlemleri yayımladı (16) (Şekil 2.3). Sık yinelenen “Cruveilhier lezyonları 1835’te ilk kez gösterdi” cümlesi sorunludur. Eser 1829 ile 1842 arasında ayrı fasiküller (livraison) halinde çıktı; bir cildin üzerindeki yıl, içindeki her levhanın yayın yılı değildir. Alastair Compston, sık gösterilen 38. fasiküldeki olgunun hastası Joséphine Paget’nin hastaneye 1840’ta yatırıldığını, dolayısıyla bu levhanın Carswell’in 1838’de tamamlanan atlasından sonra yayımlanmış olması gerektiğini belgelemiştir. Bernard Zalc ise 32. fasiküldeki levhanın (hasta Dargès) Carswell’den önce mi sonra mı yayımlandığının hâlâ belirsiz olduğunu vurgular (7, 8). Doğru yaklaşım, bütün Cruveilhier levhaları için tartışmasız bir sıra ilan etmek değil, hangi levhadan söz edildiğini belirtmektir.

Carswell ile Cruveilhier’nin bulguları aynı hastadan gelmiyordu. İkisi de daha sonra “MS plağı” diye tanınacak görünümü belgeledi; ikisi de tek başına bugünkü hastalık tanımını kurmadı. Bu durum, tarihte “ilk” sözcüğünün neden dikkatle kullanılması gerektiğinin en açık örneklerinden biridir.

2.3.  Alman Klinik ve Patoloji Geleneği

Paris’teki atlaslardan sonraki yirmi yılda önemli katkılar Almanca tıp literatüründen geldi. Friedrich Theodor von Frerichs’in (d. 1819, ö. 1885) 1849 tarihli “Ueber Hirnsklerose” çalışması, sonradan MS ile ilişkilendirilen klinik örüntüleri tartıştı (17) (Şekil 2.4). Frerichs’in asistanı Wilhelm Valentiner 1856’da Deutsche Klinik‘te yayımladığı “Ueber die Sclerose des Gehirns und Rückenmarks” başlıklı çalışmasında on beş olgu sundu (18). Charcot daha sonra bu on beş olgudan yalnızca dördünün kesin olarak MS’e ait sayılabileceğini, bunların ikisinin de aslında Cruveilhier’nin olguları olduğunu belirtecekti (8). Charcot’nun dersinde andığı Ludwig Türk, Carl von Rokitansky, Ernst Leyden, Zenker ve Karl Frommann’ın gözlemleri de bu gelenektendir. Dönemin “skleroz” ve “dejenerasyon” başlıkları farklı hastalıkları bir arada barındırabildiği için bu yayınlardaki olguların tümünü bugünkü anlamda MS saymak doğru olmaz. Yine de Frerichs ve Valentiner, Charcot’dan önce kayda değer klinik ve patolojik kanıt üretmişti.

Rudolf Virchow’un öğrencisi Eduard Rindfleisch’in 1863 tarihli makalesi, mikroskobik inceleme bakımından ayrı bir dönüm noktasıdır. Rindfleisch plakların ortasında düzenli olarak bir kan damarı bulunduğuna ve damar çevresinde inflamatuvar hücre birikimi olduğuna dikkat çekti (19). Daha sonraki patoloji araştırmaları, MS odaklarının sıklıkla küçük venlerin çevresinde geliştiğini doğruladı; bugün MRG’de aranan santral ven işareti de bu ilişkinin görüntüsüdür. Buradan çıkarılabilecek tarihsel sonuç, damar ile plak arasındaki konum ilişkisinin erken fark edildiğidir. Bu gözlem kendi başına MS’in nedeninin damar ya da toplardamar hastalığı olduğunu kanıtlamaz; böyle bir yorum özgün bulgunun ötesine geçer.

Alman yayınları, MS tarihinin Charcot’nun derslerine kadar boş geçen bir dönem olmadığını gösterir. Klinik belirtiler, seyir ve doku değişiklikleri hakkında parçalar mevcuttu. Eksik olan, bu parçaların sınırları belli, yaşayan hastada tanınabilen tek bir hastalık çerçevesinde birleştirilmesiydi.

2.4.  Salpêtrière: Vulpian, Ordenstein ve Charcot

Jean Martin Charcot ile Alfred Vulpian (d. 1826, ö. 1887), 1861’de Salpêtrière’deki iki iç hastalıkları servisinin başına getirildiler ve aynı patolojik anatomi laboratuvarını paylaştılar (8) (Şekil 2.5). 1862 ile 1865 arasında biri Vulpian’ın, ikisi Charcot’nun servisinden üç hastada omurilik tutulumlu bir tablonun özelliklerini topladılar. Vulpian bu olguları 9 Mayıs 1866’da Paris Hastaneler Tıp Derneği’nde sundu ve aynı yıl “Note sur la sclérose en plaques de la moelle épinière” başlığıyla yayımladı (20). Vulpian metinde Charcot’nun adını defalarca anar ve hastalığın adının Charcot’ya ait olduğunu açıkça belirtir (8). Bu nedenle hastalığın tanımlanmasını yalnızca Charcot’ya bağlayan kısa anlatı, Vulpian’ın belgelenmiş rolünü örter.

Bu dönemin temel klinik sorunlarından biri, MS’te hareket sırasında belirginleşen titremenin paralysie agitante, yani Parkinson hastalığıyla karıştırılmasıydı. Bourneville’in aktardığına göre Charcot’nun evinde çalışan Luc adlı bir kadında başta hafif olan, giderek ağırlaşan baş ve kol titremesi vardı. Charcot önce bunu Parkinson hastalığı olarak yorumladı, sonra titremenin istirahatte kaybolup yalnızca istemli hareket sırasında ortaya çıktığını fark etti. Luc Nisan 1866’da Salpêtrière’de öldü; Charcot otopside beyinde ve omurilikte çok sayıda plak buldu. Kısa süre sonra benzer belirtileri olan başka bir hastaya yaşarken MS tanısı koydu ve tanı otopsiyle doğrulandı (8).

Charcot, öğrencisi olan Alman hekim Léopold Ordenstein’dan iki tabloyu karşılaştırmasını istedi. Ordenstein tezini Aralık 1867’de savundu; basılı nüshası 1868 tarihini taşır. Özgün eserin başlığı “Sur la paralysie agitante et la sclérose en plaques généralisée” idi (21, 22). Böylece otopsi bulgusunu beklemeden, hasta başındaki belirtilerden hareketle ayırıcı bir klinik tanı kurulmasının yolu güçlendi.

Charcot’nun belirleyici katkısı Mayıs 1868 derslerinde olgunlaştı. Altıncı dersini patolojik anatomiye, yedinci dersini belirtilere, sekizinci dersini ise klinik biçimlere, nedenlere ve tedaviye ayırdı (8, 24). Derslerde plakların yalnızca omurilikte değil, beyin sapında, beyincikte ve beyinde de bulunduğunu vurguladı; plakların mikroskobik görünümünü çevre, geçiş bölgesi ve merkez olarak üç bölgede tanımladı. Farklı yerlerdeki plakların görme azalması, çift görme, konuşma değişikliği, titreme, güçsüzlük, spastisite ve bilişsel belirtilerle nasıl ilişkilenebileceğini anlattı ve hastalığın düzelmeler gösterebildiğini belirtti. Derslerin çağdaş basılı izleri 1868 tarihli Gazette des hôpitaux‘da, daha geniş metinleri ise Bourneville’in derlediği Leçons baskılarında bulunur (23, 24) (Şekil 2.6).

Charcot’nun başarısını yalnızca sonradan “Charcot üçlüsü” diye özetlenen belirtilere indirgemek, kendi derslerini eksik okumaktır. Üçlü kaynaklarda genellikle nistagmus, intansiyonel tremor ve taramalı konuşma olarak verilir; bazı kaynaklar tremor yerine ataksiyi sayar. Üçlü tarihsel olarak etkili bir klinik betimlemedir, bütün MS olgularında bulunması gereken bir tanı kuralı değildir. Charcot’nun kendisi de hastalığın anatomik açıdan belirgin, klinik açıdan ise çeşitlilik gösteren bir durum olduğunu kabul ediyordu (8).

Charcot’nun özgün derslerini okumak başka bir ayrıntıyı da açığa çıkarır. Charcot el yazmasında Cruveilhier atlasının ilgili fasiküllerini doğru olarak 32 ve 38 diye not etmiş, Bourneville’in derlediği basılı toplu eserde ise bu numaralar 22 ve 23 olarak geçmiştir. Zalc’ın belgelediği bu aktarım hatası, “ilk levha” tartışmasında birincil metnin hangi baskısının kullanıldığının önemini gösterir (8). Charcot derslerinde Cruveilhier’nin çizimlerini ve klinik betimlemesini öncü olarak anmış, Carswell’in çizimini ise klinik ayrıntıdan yoksun olduğu için daha zayıf bulmuştu; bugün bu sıralamayı fasiküllerin yayın tarihleri ışığında yeniden değerlendirebiliyoruz.

Désiré Magloire Bourneville ve Léon Guérard’ın 1869 tarihli De la sclérose en plaques disséminées adlı kitabı, Salpêtrière’de oluşan bilgiyi geniş bir okuyucu kitlesine ulaştırdı (25). Dolayısıyla 1868, tek bir keşif anı olarak değil; atlasların, Alman klinik gözlemlerinin, Vulpian’ın yayınının, Ordenstein’ın karşılaştırmasının ve Charcot’nun derslerinin birleşmesiyle bir hastalık kategorisinin belirginleştiği tarih olarak anlaşılmalıdır (11).

2.5.  19. Yüzyılın Sonu: Hastalığın Sınırları Genişliyor

Charcot’dan sonra bildirilen olgu sayısı hızla arttı. İngiltere’de MS hastalarına ilişkin ilk tanım 1873’te William Moxon, Amerika Birleşik Devletleri’nde ise 1878’de Edward Seguin tarafından yayımlandı (10). Charcot’nun klinik şefi Joseph Babinski’nin 1885 tarihli tezi MS’in anatomisini ve kliniğini inceledi (26) (Şekil 2.8). Pierre Marie’nin 1884’te yayımladığı “Sclérose en plaques et maladies infectieuses” ise enfeksiyonların olası rolünü tartışmaya açtı (27) (Şekil 2.9). Marie’nin yazısı döneminde geliştirilmiş bir nedensellik varsayımıdır; herhangi bir enfeksiyonun MS’e yol açtığını göstermiş bir deney değildir. Enfeksiyon sorusunun yaklaşık bir buçuk yüzyıl boyunca farklı yöntemlerle yeniden ele alınması bu ayrımı daha da önemli kılar.

Alman göz hekimi Wilhelm Uhthoff, MS’teki göz bulgularını ayrıntılı olarak çalıştı. Eserinin ayrı basımı 1889, ilgili dergi yayını 1890 tarihlidir; kaynakçalarda görülen iki farklı yılın nedeni budur (28). Eforla ilişkili geçici görme kötüleşmesi daha sonra onun adıyla anıldı. Bu çalışma, MS’in yalnızca titreme ve yürüme bozukluğu üzerinden tanınamayacağını da gösterir.

1916’da Edinburgh’da James Walker Dawson’ın yayımladığı “The Histology of Disseminated Sclerosis”, lezyonların mikroskobik yapısı ve damar çevresindeki dağılımı için klasik başvuru metinlerinden biri oldu (29). Araştırmayı Alexander Bruce başlatmış, onun ölümünden sonra Dawson sürdürmüştü. Dokuz olgunun ayrıntılı incelemesine dayanan çalışma dergide 200 sayfayı aşar. Bugün MRG’de “Dawson parmakları” denilen görünüm bu patolojik yerleşimi hatırlatır. Dawson’ın katkısı bir hastalık adı önermekten çok, lezyonların gelişimini ayrıntılı doku kanıtıyla incelemekti.

2.6.  20. Yüzyıl: Bağışıklık, Beyin Omurilik Sıvısı ve Kontrollü Araştırma

1921’de Amerika’da düzenlenen Association for Research in Nervous and Mental Diseases toplantısı, önceki elli yılda biriken bilgiyi hastalığın olası nedenleri, dağılımı ve klinik özellikleri başlıkları altında bir araya getirdi ve hastalığın dünyadaki yaygınlığını araştıran taramaları başlattı (10). Thomas Rivers ve arkadaşlarının 1930’lardaki deneyleri, sinir dokusuyla hayvanlarda inflamatuvar demiyelinizan hastalık oluşturulabileceğini gösterdi. Rivers ile Francis Schwentker’in 1935 makalesi, maymunlara tekrarlanan beyin dokusu uygulamalarının miyelin yıkımıyla giden bir ensefalomiyelite yol açtığını bildirdi (30). Bu, sonraki deneysel otoimmün ensefalomiyelit araştırmalarının başlangıcıydı. Ancak deneysel hastalık insan MS’inin aynısı değildir; modelin mekanizmaları açıklama gücü ile insan hastalığını bütünüyle temsil etmesi ayrı sorulardır.

Elvin Kabat, Dan Moore ve Harold Landow’ın 1942 çalışması, MS’te beyin omurilik sıvısındaki protein değişikliklerine, özellikle gama globulin artışına dikkat çekti (31). Oligoklonal bantların bulunması ise daha sonraki bir aşamadır. Karcher, van Sande ve Lowenthal 1959’da agar elektroforeziyle beyin omurilik sıvısındaki gama globulinlerin birkaç ayrı fraksiyona ayrılabildiğini subakut sklerozan panensefalitli bir hastada gösterdiler. Aynı grup 1960’ta bu bantları MS hastalarında da bildirdi (32). Hans Link ve arkadaşlarının sonraki çalışmaları bu örüntünün immünoglobulin G niteliğini ve klinik kullanımını ayrıntılandırdı. Dolayısıyla “Kabat 1942’de oligoklonal bantları keşfetti” biçimindeki yaygın kısaltma doğru değildir: 1942’deki protein bulgusu ile bantların keşfi farklı kilometre taşlarıdır.

Geoffrey Dean’in 1949 tarihli Güney Afrika gözlemleri ve sonraki göç araştırmaları, MS’in toplumlar ve yaşanılan çevre arasında farklı dağıldığı sorusunu görünür kıldı (33). Dean’in 1949 makalesi hastalığı hayvanlardaki bakır eksikliğine bağlı bir hastalık olan “swayback” ile ilişkilendirmeye ve buna dayalı bir tedavi önermeye de çalışıyordu. Bu, dönemsel açıklama önerilerinin güncel nedensel sonuç olarak alınmaması gerektiğinin iyi bir örneğidir. Bu çalışmalar tek başına bir çevresel neden saptamadı; genetik yatkınlığın, erken yaşam koşullarının ve çevresel karşılaşmaların birlikte araştırılması gerektiğini gösteren epidemiyolojik programın parçası oldu. Aynı dönemde Douglas McAlpine, Nigel Compston ve Charles Lumsden’ın 1955 tarihli Multiple Sclerosis kitabı, İngilizcede o zamana kadar “disseminated sclerosis” ya da “insular sclerosis” diye anılan hastalığın bugünkü adının yerleşmesine katkıda bulundu (8, 10).

Hastalığın bazen kendiliğinden düzelmesi, tedavi araştırmaları için özel bir güçlük yarattı. Bir hasta ataktan sonra toparlandığında, iyileşmenin uygulanan girişimden mi yoksa doğal seyirden mi kaynaklandığını ayırmak gerekiyordu. Schumacher ve arkadaşlarının 1965 raporu, araştırmalarda ortak tanım ve değerlendirme kurallarını geliştirdi (34). ACTH ile plaseboyu karşılaştıran çok merkezli çalışma ve 1970 son raporu, kontrollü MS araştırmasının gelişiminde önemli yer tuttu (35). Bu aşamanın tarihsel kazanımı yalnızca belirli bir ilacın etkisini ölçmek değil, dalgalı seyreden bir hastalıkta güvenilir karşılaştırmanın nasıl yapılacağını öğrenmekti.

2.7.  Hastalığı Yaşarken Görmek: Manyetik Rezonans ve Tanı Ölçütleri

Ian Young ve arkadaşlarının 1981 tarihli çalışması, MS hastalarında nükleer manyetik rezonans görüntülemeyi bilgisayarlı tomografiyle karşılaştırdı (36). Manyetik rezonans görüntüleme, hekimin yalnızca muayeneden çıkardığı yerleşim tahminlerine ve ölüm sonrası incelemeye bağımlılığını büyük ölçüde azalttı. 1980’lerin ortasında gadolinyumun kontrast madde olarak kullanılmaya başlanması aktif lezyonların eski skar alanlarından ayrılmasını sağladı (10). Klinik belirti vermeyen lezyonların ve zaman içindeki yeni hastalık etkinliğinin izlenebilmesi, MS tanısının ve araştırma tasarımının temelini değiştirdi.

1983 iki farklı standartlaştırma adımına sahne oldu. Charles Poser ve arkadaşlarının ölçütleri, klinik kanıtla laboratuvar ve diğer yardımcı testleri tanı kategorilerinde bir araya getirdi (37). Aynı yıl John Kurtzke, işlev kaybını derecelendiren Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği’ni, yani EDSS’yi yayımladı (3). İlki “hangi olgudan söz ediyoruz?”, ikincisi “seyirdeki değişimi nasıl ortak bir dille ölçeriz?” sorusuna yanıt arıyordu. Bu ortak dil, sonraki büyük ilaç çalışmalarının karşılaştırılabilir olmasına yardımcı oldu.

2.8.  Tedavi Dönemi ve Yeniden Çizilen Hastalık Sınırları

İnterferon beta 1b’nin ataklı MS’teki randomize çalışması 1993’te yayımlandı ve ilaç aynı yıl Amerika Birleşik Devletleri’nde ruhsat aldı (38). Bu, hastalığın seyrini değiştirmeyi amaçlayan tedavilerin klinik kullanımında belirleyici bir dönüm noktasıydı. Ardından glatiramer asetatın 1995’te yayımlanan faz III çalışması ve sonraki ilaç sınıfları geldi (39). Tarihsel değişim yalnızca seçenek sayısının artması değildi; tedavinin etkisi artık atak, işlev kaybı ve görüntüleme sonuçlarıyla kontrollü biçimde sınanabiliyordu.

2001 McDonald ölçütleri, manyetik rezonans bulgularını klinik değerlendirmeyle daha sistematik biçimde ilişkilendirdi (40). Sonraki revizyonlar, hastalığın farklı zamanlarda ve merkezi sinir sisteminin farklı yerlerinde bulunduğuna ilişkin kanıtın nasıl kurulacağını güncelledi. Bu süreçte hastalık kategorisinin sınırları da yeniden çizildi. 2004’te nöromiyelitis optika ile ilişkili özgül bir serum antikorunun gösterilmesi ve 2005’te bu antikorun hedefinin aquaporin 4 su kanalı olarak belirlenmesi, önceden MS başlığı altında değerlendirilebilen bazı olguların ayrı bir hastalık grubuna ait olduğunun anlaşılmasında önemliydi (41, 46). Eski olgulara geriye dönük kesin MS tanısı koymanın neden güç olduğunu bugün daha iyi anlamamızın bir nedeni de budur.

2007’de yayımlanan genom boyu ilişkilendirme çalışması, HLA bölgesinin yanı sıra IL2RA ve IL7RA gibi bağışıklıkla ilişkili gen bölgelerinin riskle bağlantısını güçlendirdi (42). 2017’de yayımlanan okrelizumab çalışması ise primer progresif MS’te plaseboya karşı özürlülük ilerlemesini yavaşlatan kontrollü kanıt sundu; ilaç aynı yıl bu hastalık biçimi için ruhsat aldı (43). Enfeksiyon sorusu da yeni bir kanıt düzeyine taşındı. Bjornevik ve arkadaşlarının 2022 tarihli uzunlamasına araştırması, EBV enfeksiyonundan sonra MS riskinde yaklaşık 32 katlık artış bildirdi (44). Önceki yüzyılın enfeksiyon varsayımlarıyla arasındaki fark, kişilerin enfeksiyon durumunun MS ortaya çıkmadan önce alınmış örneklerle değerlendirilebilmesiydi. Bu güçlü ilişki virüsün nedensel rolüne ilişkin yorumu destekler; yine de MS’in bütün biyolojik basamaklarını ya da virüsle karşılaşan kişilerin çoğunda neden hastalık gelişmediğini açıklamaz.

Son olarak, adı “2024 McDonald revizyonları” olan uluslararası metin 2025’te yayımlanmıştır (45). Tarih yazarken bir toplantının ya da revizyonun adıyla yayın yılını karıştırmamak, Cruveilhier atlasının fasiküllerinde olduğu kadar güncel literatürde de önemlidir.

2.9.  Sonuç

MS’in tarihinden çıkan en sağlam sonuç, tek bir kişinin bütün hastalığı bir anda keşfetmediğidir. Hastalar belirtilerini yaşadı ve kaydetti; anatomistler plakları çizdi; Alman ve Fransız hekimler olguları karşılaştırdı; Charcot ve çalışma arkadaşları klinik ile patolojiyi tutarlı bir hastalık kavramında birleştirdi. Sonraki kuşaklar bu kavramı mikroskop, beyin omurilik sıvısı incelemesi, kontrollü deney, manyetik rezonans, genetik ve immünolojiyle sınadı. Hastalığın tarihçesi bu yüzden bitmiş bir keşfin öyküsü değil, hangi bulguların aynı hastalığa ait olduğunu giderek daha iyi ayırt etmenin tarihidir (8, 11).

3. EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK ETKENLERİ

MS’in sıklığı coğrafi bölgeye göre belirgin farklılıklar gösterir. Genel olarak ekvatordan uzaklaştıkça hastalığın daha sık görüldüğü bilinmektedir. Bu dağılım yalnızca coğrafyayla değil, toplumların genetik yapısıyla ve yaşam koşullarıyla da ilişkilidir. Türkiye orta ile yüksek sıklık bölgeleri arasında kabul edilir. Güncel sayısal veriler için ulusal ve uluslararası epidemiyolojik çalışmalara başvurulmalıdır.

Göç çalışmaları, çevresel etkenlerin hastalık riskindeki payını anlamak açısından öğreticidir. Bu çalışmalar, riskin büyük ölçüde kişinin çocukluk ve ergenlik dönemini geçirdiği bölgeyle ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Bu gözlem, hastalığa yol açan çevresel etkilerin yaşamın erken dönemlerinde etkili olduğu görüşünü destekler.

Hastalık en sık genç erişkinlerde başlar. Ancak çocukluk çağında başlayan pediatrik MS ve ileri yaşta başlayan MS de iyi tanınan tablolardır. Pediatrik MS’te atak sıklığı genellikle erişkinlere göre daha yüksektir. Çocuklarda ayırıcı tanıda ADEM ve MOG antikoru ilişkili hastalık özellikle göz önünde tutulmalıdır. İleri yaşta başlayan olgularda ise ilerleyici seyir daha sık görülür ve vasküler nedenlere bağlı beyaz madde lezyonları tanıyı güçleştirir.

3.1.  Genetik Yatkınlık

MS klasik bir kalıtım modeli izlemeyen, çok sayıda genin küçük katkılarıyla ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. En güçlü genetik ilişki HLA sınıf II bölgesindeki HLA DRB1*15:01 alleli ile gösterilmiştir. HLA sınıf I bölgesindeki HLA A*02 allelinin ise koruyucu etkisi olduğu bildirilmiştir. Genom boyu ilişkilendirme çalışmaları, çoğu immün sistemle ilgili genlerde yer alan çok sayıda risk bölgesi tanımlamıştır. Birinci derece akrabalarda risk genel topluma göre artmıştır. Tek yumurta ikizlerinde hastalığın ikizlerden birinde bulunup diğerinde bulunmaması ise genetik yatkınlığın tek başına yeterli olmadığını gösterir.

3.2.  Çevresel Etkenler

Çevresel etkenler arasında en güçlü kanıta sahip olanı Epstein Barr virüsüdür (EBV). EBV ile hiç karşılaşmamış kişilerde MS son derece nadirdir. Geçirilmiş EBV enfeksiyonu, özellikle de semptomatik infeksiyöz mononükleoz öyküsü, riski belirgin olarak artırır. Askerlik hizmetindeki gençlerin uzun süre izlendiği geniş bir çalışmada, MS riskinin EBV ile karşılaşmadan sonra belirgin olarak arttığı gösterilmiştir. Bu bulgular EBV’nin hastalığın gelişiminde nedensel bir rol oynadığı görüşünü güçlendirmiştir. Ancak EBV enfeksiyonu toplumda çok yaygın olduğundan, virüsle karşılaşan kişilerin yalnızca çok küçük bir bölümünde MS gelişir.

Düşük D vitamini düzeyi ve güneş ışığına az maruz kalma da artmış riskle ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki, hastalığın coğrafi dağılımını açıklamaya yönelik görüşlerden birini oluşturur. Sigara hem hastalığa yakalanma riskini hem de hastalığın ilerleme hızını artırır. Bu nedenle sigarayı bırakma, MS hastasına verilecek en önemli önerilerden biridir. Ergenlik döneminde obezite de artmış riskle ilişkili bulunmuştur. Bu etkenlerin bir kısmının, örneğin HLA DRB1*15:01 taşıyıcılığı ile sigara ya da obezitenin, birbirinin etkisini artırdığı bildirilmiştir.

4. PATOGENEZ VE PATOLOJİ

MS’te hasarın hedefi, merkezi sinir sisteminde aksonları saran ve oligodendrositler tarafından oluşturulan miyelin kılıfıdır (Şekil 4.1). Miyelin, sinir iletisinin Ranvier boğumları arasında atlayarak, yani saltatuvar biçimde ve hızla ilerlemesini sağlar. Miyelinin kaybı iletiyi yavaşlatır, ileti güvenliğini azaltır ve bazen iletiyi tamamen durdurur. Hastalığın belirtilerinin büyük bölümü bu ileti bozukluğundan kaynaklanır.

4.1.  İmmünopatogenez

Günümüzde en çok kabul gören görüşe göre MS’te periferde aktive olan otoreaktif T ve B lenfositleri kan beyin bariyerini aşarak merkezi sinir sistemine girer ve burada miyelin ile oligodendrositlere yönelik bir inflamatuvar süreç başlatır (4). Bu sürece CD4 pozitif yardımcı T hücreleri, CD8 pozitif sitotoksik T hücreleri, B hücreleri, makrofajlar ve mikroglia katılır. İnsan MS lezyonlarında CD8 pozitif T hücreleri, CD4 pozitif hücrelere göre daha belirgindir.

B lenfositlerinin hastalıktaki rolü, CD20 hedefli tedavilerin etkinliğinin gösterilmesinden sonra çok daha fazla önem kazanmıştır. Bu tedavilerin etkisini antikor düzeylerini belirgin olarak düşürmeden göstermesi, B hücrelerinin hastalıkta yalnızca antikor üreterek değil, T hücrelerine antijen sunarak ve inflamatuvar sitokinler salgılayarak da rol oynadığını düşündürmektedir. BOS’ta oligoklonal bantların bulunması da merkezi sinir sistemi içinde süregiden bir B hücre yanıtının göstergesidir.

EBV’nin hastalığa nasıl yol açtığı henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Öne sürülen mekanizmalar arasında viral proteinlerle merkezi sinir sistemi proteinleri arasındaki yapısal benzerliğe dayanan moleküler taklit ve EBV ile enfekte B hücrelerinin inflamasyonu sürdürmesi bulunmaktadır.

4.2.  Plak Patolojisi

Patolojik olarak MS plağında miyelin kaybı, damarların çevresinde lenfosit ve makrofajlardan oluşan bir infiltrasyon, oligodendrosit kaybı, akson hasarı ve astrositik gliozis birlikte bulunur (Şekil 4.3). Hastalığa adını veren “skleroz”, bu gliozisin oluşturduğu sert dokuyu anlatır. Aktif demiyelinizasyon alanlarında makrofajlar, yıkılan miyelinin artıklarını içlerine almış olarak görülür.

Lezyonlar etkinliklerine göre sınıflandırılır. Aktif lezyonlarda lezyonun tamamında yoğun makrofaj ve mikroglia infiltrasyonu bulunur. Kronik aktif ya da yavaş genişleyen lezyonlarda ise lezyonun merkezi sönmüştür, ancak kenarında demiyelinizasyonu yavaş yavaş sürdüren, demir yüklü mikroglia ve makrofajlardan oluşan bir halka bulunur. Bu halka MRG’de paramanyetik halka olarak görülebilir ve bu lezyonlar ilerleyici özürlülükle ilişkilidir. İnaktif lezyonlar az hücreli, sınırları keskin, miyelinin tamamen kaybolduğu ve gliozisin belirgin olduğu alanlardır. Miyelinin kısmen yeniden oluştuğu lezyonlar ise, yeni miyelin kılıfları normalden ince olduğu için soluk boyanır ve gölge plak adını alır.

4.3.  Lezyonların Yerleşimi ve Gri Madde Tutulumu

Plaklar sıklıkla ventriküllerin çevresinde, korpus kallozumda, kortekse komşu beyaz maddede, beyin sapında, serebellar pedinküllerde, optik sinirlerde ve medulla spinaliste yerleşir. Plakların küçük venlerin çevresinde gelişmesi, MRG’de lezyonun ortasında bir venin izlenmesiyle, yani santral ven işaretiyle uyumludur.

Hastalık yalnızca beyaz maddeyi değil, başlangıcından itibaren gri maddeyi de etkiler. Kortikal lezyonlar, beyaz madde ile korteksi birlikte tutan lökokortikal, yalnızca korteks içinde kalan intrakortikal ve korteksin yüzeyinden, pia materin altından başlayan subpial lezyonlar olarak üçe ayrılır. Subpial lezyonlar özellikle ilerleyici hastalıkta belirgindir ve meninkslerdeki inflamasyonla, bazı hastalarda lenfoid foliküllere benzeyen hücre kümeleriyle ilişkilidir. Derin gri madde yapıları, özellikle talamus da hastalıkta etkilenir.

MRG’de normal görünen beyaz ve gri maddede de mikroskobik düzeyde yaygın hasar bulunur. Bu yaygın hasar, kortikal lezyonlar ve beyin atrofisi, özellikle bilişsel bozukluk ve kalıcı özürlülükle ilişkilidir.

4.4.  Akson Hasarı ve Onarım

Akson kaybı, hastalığın kalıcı özürlülüğünün başlıca nedeni olarak kabul edilir. Akson hasarı akut inflamatuvar lezyonlarda başlar, ancak miyelinini kaybetmiş aksonlarda uzun süre devam eder. Bu süreçte mitokondri işlev bozukluğu, enerji yetersizliği, sodyum kanallarının akson boyunca yeniden dağılımı ve oligodendrositlerin aksona sağladığı destekten yoksun kalınması rol oynar.

Merkezi sinir sistemi, oligodendrosit öncül hücreleri aracılığıyla miyelini belirli ölçüde onarabilir. Bu remiyelinizasyon süreci bazı hastalarda ve bazı lezyonlarda oldukça etkili iken, yaşla ve hastalığın süresiyle birlikte azalır. Remiyelinizasyonu artırmaya yönelik tedaviler günümüzde araştırma aşamasındadır.

5. KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR

MS’te belirti ve bulgular plakların yerine bağlıdır (Şekil 5.1). Tipik bir atak, günler içinde yerleşen, en az bir gün süren ve ateş ya da enfeksiyon gibi başka bir nedenle açıklanamayan yeni bir nörolojik belirti ya da var olan bir belirtinin belirgin olarak kötüleşmesidir. Ataklar genellikle haftalar içinde tamamen veya kısmen düzelir. Hastalığın erken döneminde düzelme çoğunlukla iyidir, ancak ataklar tekrarladıkça kalıcı bulgular birikebilir.

5.1.  Optik Nörit

Optik nörit genellikle tek taraflıdır ve göz hareketleriyle artan göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, renkli görmede bozulma ve santral skotomla kendini gösterir. Renk algısındaki bozulma özellikle kırmızı renkte belirgindir ve hastalar kırmızı renkli cisimleri “soluk” gördüklerini ifade ederler. Muayenede etkilenen gözde rölatif afferent pupilla defekti saptanır. Olguların çoğunda tutulum retrobulber olduğundan fundus başlangıçta normal görünebilir. İlerleyen dönemde ise optik disk solukluğu, özellikle diskin temporal yarısında belirgin bir solukluk gelişebilir. Görme çoğu hastada haftalar içinde belirgin olarak düzelir. Ancak düzelme tam gibi görünse bile kontrast duyarlılığı ve renkli görmede hafif bozukluklar kalabilir.

Tipik MS ilişkili optik nöritte ağrısız görme kaybı, çok ağır ya da iki taraflı tutulum, belirgin optik disk ödemi, retinal kanama veya eksüda ve haftalar içinde düzelmenin başlamaması atipik özellikler olarak kabul edilir. Bu durumlarda NMOSD, MOGAD ve başka optik nöropatiler araştırılmalıdır.

5.2.  Optik Koherens Tomografi

Optik koherens tomografi (OCT), ışığın retina tabakalarından yansımasını kullanarak retinanın kesitsel görüntüsünü oluşturan, invaziv olmayan bir yöntemdir (Şekil 5.2 ve Şekil 5.3). Retina sinir lifi tabakası, retina ganglion hücrelerinin miyelinsiz aksonlarından oluşur. Bu nedenle OCT, merkezi sinir sistemindeki aksonları miyelinin karıştırıcı etkisi olmadan doğrudan ölçmeyi sağlayan bir pencere olarak değerlendirilir.

MS’te peripapiller retina sinir lifi tabakası ile ganglion hücre ve iç pleksiform tabakada incelme gösterilmiştir. Bu incelme optik nörit geçirmiş gözlerde belirgindir, ancak optik nörit öyküsü olmayan gözlerde de saptanır. Ganglion hücre ve iç pleksiform tabaka kalınlığı, beyin atrofisi ve özürlülükle ilişkili bulunmuştur. İki göz arasındaki kalınlık farkı, geçirilmiş optik sinir tutulumunun göstergesi olarak kullanılmaktadır. Bazı hastalarda iç nükleer tabakada mikrokistik maküla ödemi görülebilir. OCT ölçümlerinin cihaza ve segmentasyon yöntemine bağlı olduğu, farklı cihazlarla elde edilen değerlerin doğrudan karşılaştırılamayacağı unutulmamalıdır.

5.3.  Medulla Spinalis Tutulumu

MS’te miyelit genellikle kısmi ve asimetriktir. Hasta bacaklarında ya da bir yan vücut yarısında uyuşma, karıncalanma ve güçsüzlükten yakınır. Arka kordon tutulumunda derin duyu bozukluğu ve duyusal ataksi, servikal arka kordon lezyonlarında ise elin derin duyusunun bozulmasına bağlı beceriksizlik görülebilir. Bu son tablo “işe yaramaz el” olarak da tanımlanır. Mesane ve bağırsak işlev bozuklukları tabloya eşlik edebilir.

Muayenede piramidal bulgular, tendon reflekslerinde artma, Babinski delili ve gövde üzerinde bir duyu seviyesi saptanabilir. Karın derisi reflekslerinin kaybı, MS hastalarında erken dönemde görülebilen bir bulgudur. MRG’de lezyonlar genellikle kısa segmentlidir, kesit düzleminde medullanın ancak bir bölümünü tutar ve sıklıkla arka ve yan kordonlarda, medullanın çevresel kesiminde yerleşir. Servikal medulla, torakal medullaya göre daha sık etkilenir.

5.4.  Beyin Sapı ve Serebellum Tutulumu

Beyin sapı tutulumunda çift görme, baş dönmesi, yüzde uyuşma, yüz güçsüzlüğü, konuşma ve yutma bozukluğu ile dengesizlik görülebilir. Bu grupta internükleer oftalmopleji MS için özellikle önemli bir bulgudur. Fasciculus longitudinalis medialis lezyonunda, yana bakışta addüksiyon yapan gözde addüksiyon kısıtlılığı ya da yavaşlığı, abdüksiyon yapan gözde ise nistagmus görülür. Hafif olgularda addüksiyon yalnızca yavaşlamış olabilir ve bu bulgu ancak hızlı sakkad hareketleri incelenirken fark edilir. Genç erişkinde iki taraflı internükleer oftalmopleji her zaman MS’i akla getirmelidir.

Beyin sapı lezyonlarında yüz kaslarında sürekli, dalgalanma tarzında seyirmeler (fasyal miyokimi), trigeminal duyu kusuru, periferik tipte fasyal paralizi ve nadiren işitme kaybı da görülebilir. Serebellar tutulumda ise ataksi, dismetri, intansiyonel tremor, disdiadokokinezi ve taramalı konuşma saptanır. Serebellar tremor, özellikle ağır olduğunda, hastanın en çok özürlülük yaratan bulgularından biri olabilir ve tedaviye yanıtı sınırlıdır.

5.5.  Duyusal Belirtiler ve Ağrı

Uyuşma, karıncalanma, yanma ve sıkışma hissi MS’te sık görülen yakınmalardır. Gövdede kuşak tarzında sıkışma hissi medulla spinalis tutulumunu düşündürür. Duyusal belirtiler çoğu zaman muayenede saptanan bulgulardan daha yaygındır.

Başın öne eğilmesiyle enseden vertebral kolon boyunca aşağıya, bazen de kollara ve bacaklara yayılan elektriklenme duyusu Lhermitte belirtisi olarak adlandırılır. Bu belirti servikal medulla spinalisin arka kordon lezyonunu gösterir. MS’e özgü değildir ve servikal spondilotik miyelopati, B12 vitamini eksikliği ve radyasyon miyelopatisi gibi başka servikal medulla hastalıklarında da görülebilir.

Ağrı MS’te sanıldığından daha sıktır. Trigeminal nevralji ve Lhermitte belirtisi gibi paroksismal ağrılar, özellikle bacaklarda sürekli yanıcı tarzda nöropatik ağrılar, spastisiteye bağlı ağrılı kas spazmları ve kötü duruş ile yürüyüşe bağlı kas iskelet sistemi ağrıları görülebilir. Ağrının tipinin belirlenmesi, tedavi seçimi açısından önemlidir.

5.6.  Uhthoff Fenomeni ve Psödoatak

Vücut ısısının artmasıyla var olan belirtilerin geçici olarak kötüleşmesine Uhthoff fenomeni adı verilir. Sıcak banyo, egzersiz, ateş ve sıcak hava bu duruma yol açabilir. Tablo, demiyelinize aksonlarda ileti güvenliğinin ısı artışıyla azalmasına bağlanır ve ısı normale döndüğünde belirtiler düzelir. Bu nedenle yeni bir atak olarak değerlendirilmemelidir. Enfeksiyon, özellikle idrar yolu enfeksiyonu, uykusuzluk ve yoğun stres sırasında ortaya çıkan, eski belirtilerin geçici olarak artmasıyla giden kötüleşmeler ise psödoatak olarak adlandırılır. Psödoatağın gerçek ataktan ayrılması, gereksiz kortikosteroid tedavisinden kaçınmak için önemlidir.

5.7.  Yorgunluk, Bilişsel ve Duygusal Belirtiler

Yorgunluk MS’in en sık ve hastaların en çok yakındığı belirtilerinden biridir. Özürlülük derecesiyle her zaman orantılı değildir ve hastanın çalışma yaşamını belirgin olarak etkileyebilir. Hastalığın kendisine bağlı birincil yorgunluğun yanı sıra uyku bozukluğu, depresyon, ağrı, ilaç yan etkileri, anemi ve tiroid işlev bozukluğu gibi ikincil nedenler de araştırılmalıdır.

Bilişsel bozukluk hastalığın erken döneminde de saptanabilir ve her seyir tipinde görülür. En çok bilgi işlem hızı etkilenir. Bunu dikkat, çalışma belleği, yeni bilgiyi öğrenme ve yürütücü işlevlerdeki bozukluklar izler. Dil işlevleri ve genel zekâ ise çoğunlukla korunur. Bilişsel bozukluk fiziksel özürlülük hafif olan hastalarda bile iş kaybının önemli nedenlerinden biridir. Bu nedenle düzenli olarak taranması önerilir.

Depresyon ve anksiyete MS hastalarında genel topluma göre daha sıktır. Depresyon hem hastalığın kendisiyle hem de hastalığa uyum güçlükleriyle ilişkilidir ve mutlaka sorgulanmalıdır. İstemsiz ve durumla uyumsuz gülme ya da ağlama nöbetleriyle giden psödobulber afekt de görülebilir.

5.8.  Mesane, Bağırsak ve Cinsel İşlev Bozuklukları

Mesane işlev bozukluğu çoğunlukla medulla spinalis tutulumuna bağlıdır. En sık görülen tablo, detrüsör aşırı aktivitesine bağlı sıkışma hissi, sık idrara çıkma ve sıkışma tipi idrar kaçırmadır. Detrüsör ile sfinkterin eşgüdümünün bozulduğu detrüsör sfinkter dissinerjisinde ise mesane tam boşaltılamaz ve idrar sonrası rezidü artar. Bu durum idrar yolu enfeksiyonlarına zemin hazırlar. Kabızlık, dışkı kaçırma ve cinsel işlev bozuklukları da sıktır ve hastalar tarafından çoğu zaman kendiliğinden dile getirilmez. Bu yakınmalar hekim tarafından özellikle sorulmalıdır.

5.9.  Paroksismal ve Atipik Belirtiler

Bazı hastalarda saniyeler ya da dakikalar süren, günde birçok kez ve her seferinde aynı biçimde tekrarlayan paroksismal belirtiler görülür. Trigeminal nevralji, paroksismal dizartri ve ataksi, ağrılı tonik spazmlar ve paroksismal kaşıntı bunlara örnektir. Bu belirtiler genellikle karbamazepin gibi sodyum kanal blokerlerine iyi yanıt verir. Genç erişkinde iki taraflı trigeminal nevralji MS’i düşündürmelidir.

Afazi, epileptik nöbet, ensefalopati, belirgin ekstrapiramidal bulgular ve periferik sinir tutulumu MS’te nadirdir. Bu bulgularla gelen bir hastada öncelikle başka tanılar araştırılmalıdır.

5.10.  MS Hastasının Nörolojik Muayenesi

MS hastasının muayenesi, standart nörolojik muayenenin sırası izlenerek yapılır, ancak bazı noktalara özellikle dikkat edilmelidir. Görme keskinliği her göz için ayrı ayrı kaydedilmeli, renkli görme ve pupilla refleksleri incelenmeli, rölatif afferent pupilla defekti aranmalı ve fundus değerlendirilmelidir. Göz hareketlerinde internükleer oftalmopleji ve nistagmus aranmalı, hafif internükleer oftalmoplejiyi ortaya çıkarmak için hızlı yana bakışlar yaptırılmalıdır.

Motor muayenede hafif piramidal zaafı ortaya çıkarmak için parezi testleri uygulanmalı, tonus, tendon refleksleri, karın derisi refleksleri ve taban derisi refleksi değerlendirilmelidir. Duyu muayenesinde özellikle ayak bileklerinde ve ayak parmaklarında vibrasyon ve pozisyon duyusu incelenmeli, gövdede duyu seviyesi aranmalıdır. Koordinasyon muayenesi, Romberg testi, düz çizgi üzerinde ve ardışık adımlarla yürüme de muayenenin parçasıdır. Yürüme mesafesi mümkünse ölçülerek kaydedilmelidir. Tüm bu bulgular fonksiyonel sistemlere göre kaydedildiğinde EDSS puanının hesaplanması kolaylaşır.

6. KLİNİK SEYİR TİPLERİ VE PROGNOZ

MS’in klinik seyri bugün Lublin ve arkadaşlarının tanımına göre sınıflandırılmaktadır (2). Bu sınıflamada her seyir tipi, klinik atak veya yeni MRG lezyonu bulunup bulunmamasına göre ayrıca aktif ya da aktif olmayan olarak nitelendirilir. İlerleyici tiplerde buna ilerleme gösteren ya da ilerleme göstermeyen nitelemesi eklenir. Aktivitenin değerlendirileceği süre ve yöntem belirtilmelidir.

6.1.  Seyir Tipleri

MS ile uyumlu, demiyelinizan nitelikteki ilk klinik olaya klinik izole sendrom (KİS) adı verilir. KİS henüz MS tanı ölçütlerini karşılamayan bir tablodur. Beyin MRG’sinde MS ile uyumlu lezyon bulunan ve BOS’ta oligoklonal bant saptanan KİS hastalarında MS gelişme olasılığı yüksektir.

Hastalığın en sık başlangıç şekli atak ve düzelmelerle seyreden MS’tir (RRMS). Bu tipte ataklar arasında hastalık klinik olarak kararlı görünür. Atak ve düzelmelerle seyreden dönemi izleyerek, özürlülüğün ataklardan bağımsız biçimde giderek arttığı döneme sekonder progresif MS (SPMS) denir. Bu geçiş genellikle geriye dönük olarak fark edilir ve kesin bir başlangıç zamanı belirlemek çoğu zaman güçtür. Primer progresif MS‘te (PPMS) ise hastalık başlangıçtan itibaren ataksız ve ilerleyici bir seyir izler. Bu tip sıklıkla ilerleyici spastik paraparezi, daha az sıklıkla da ilerleyici serebellar sendrom şeklinde kendini gösterir ve daha ileri yaşta başlama eğilimindedir.

Başka bir nedenle çekilen MRG’de MS ile uyumlu lezyonların saptandığı, ancak MS’i düşündüren bir klinik öykünün bulunmadığı duruma radyolojik izole sendrom (RİS) adı verilir. Lublin sınıflamasında RİS ayrı bir seyir tipi olarak kabul edilmemiştir. RİS’li bireylerin bir bölümünde zaman içinde klinik tablo gelişir. Medulla spinalis lezyonu bulunması ve BOS’ta oligoklonal bant saptanması bu olasılığı artıran etkenler arasındadır.

6.2.  Özürlülüğün Birikmesi

Son yıllarda özürlülüğün birikmesinde iki ayrı mekanizma tanımlanmıştır. Atak sonrası tam düzelmemeye bağlı kötüleşmeye atakla ilişkili kötüleşme (RAW, relapse associated worsening) adı verilir. Ataklardan bağımsız olarak ilerleyen özürlülük ise atak aktivitesinden bağımsız ilerleme (PIRA, progression independent of relapse activity) olarak tanımlanır. PIRA’nın yalnızca ilerleyici tiplerde değil, atak ve düzelmelerle seyreden hastalığın erken döneminden itibaren de görülebildiği gösterilmiştir.

Bu bulgular, seyir tiplerinin birbirinden kesin sınırlarla ayrılmadığını, MS’in inflamasyon ve nörodejenerasyonun farklı oranlarda katkıda bulunduğu tek bir hastalık yelpazesi olarak ele alınması gerektiğini düşündürmektedir. MRG’de klinik olarak sessiz biçimde süren inflamasyon ve dejenerasyon için için için yanan anlamında “smouldering” MS kavramı da kullanılmaktadır.

6.3.  Prognoz

MS’in seyri bireyler arasında çok değişkendir ve tek bir hastada hastalığın gidişini öngörmek güçtür. Bazı klinik ve radyolojik özellikler, kötü prognozla ilişkili bulunmuştur. Erkek cinsiyet, ileri yaşta başlangıç, motor, serebellar ya da sfinkter belirtileriyle başlangıç, ilk ataklardan sonra düzelmenin eksik kalması, ilk yıllarda sık atak geçirilmesi, başlangıçta yüksek lezyon yükü, infratentoryal ve medulla spinalis lezyonları ile erken dönemde belirginleşen atrofi bunlar arasındadır. Optik nörit ya da yalnızca duyusal belirtilerle başlangıç ve ataklardan sonra tam düzelme ise görece iyi prognozla ilişkilidir.

Uzun yıllar boyunca belirgin özürlülük gelişmeyen hastalar için “benign MS” terimi kullanılmıştır. Ancak bu terim, EDSS’nin bilişsel bozukluğu, yorgunluğu ve depresyonu yeterince yansıtmaması ve hastalığın geç dönemde de ilerleyebilmesi nedeniyle tartışmalıdır. Serumda nörofilaman hafif zincir düzeyi gibi biyobelirteçlerin prognozu öngörmedeki değeri araştırılmaktadır.

7. TANI

MS tanısı McDonald tanı ölçütlerine göre konur (1). Bu ölçütlerin temel mantığı, merkezi sinir sisteminde lezyonların yerde yayılım ve zamanda yayılım gösterdiğinin kanıtlanmasıdır. Yerde yayılım lezyonların farklı bölgelerde bulunmasını, zamanda yayılım ise farklı zamanlarda oluşmasını anlatır. Bu yayılım klinik ataklarla, MRG ile ya da BOS bulgularıyla gösterilebilir. Ölçütlerin tipik bir klinik tablosu olan hastada uygulanmak üzere geliştirildiği unutulmamalıdır. Atipik bulgular varsa ölçütlerin karşılanmış olması tanı için yeterli sayılmaz. MS’in yanlış tanısı, gözden kaçırılmasından daha seyrek değildir ve ölçütlerin tipik olmayan tablolarda uygulanması bu hataların en sık nedenlerinden biridir.

7.1.  McDonald 2017 Ölçütleri

2017 ölçütlerine göre MRG ile yerde yayılımın gösterilmesi için periventriküler, kortikal veya jukstakortikal, infratentoryal ve medulla spinalis olmak üzere dört bölgenin en az ikisinde T2 hiperintens lezyon bulunmalıdır. Bu revizyonda semptomatik ve asemptomatik lezyonlar arasında ayrım yapılmamış, kortikal lezyonlar da jukstakortikal lezyonlarla aynı grupta değerlendirilmiştir.

Zamanda yayılım ise aynı anda gadolinyum tutan ve tutmayan lezyonların birlikte bulunmasıyla ya da önceki bir MRG’ye göre izlem MRG’sinde yeni T2 veya gadolinyum tutan lezyon saptanmasıyla gösterilir. 2017 revizyonunun önemli bir yeniliği, BOS’a özgü oligoklonal bantların varlığının zamanda yayılım yerine geçebilmesidir. Böylece yerde yayılımı gösterilmiş tipik bir KİS hastasında BOS’a özgü oligoklonal bant saptanırsa MS tanısı konabilmektedir. Primer progresif MS tanısı ise ilerleyici özürlülüğe ek olarak beyin MRG’si, medulla spinalis MRG’si ve BOS bulgularının birlikte değerlendirilmesine dayanır.

McDonald ölçütlerinin “2024 revizyonları” adını taşıyan son güncellemesi Ekim 2025’te yayımlanmıştır (45). Yeni ölçütler, ataklı ve ilerleyici seyirli hastalar için, çocukluk çağından ileri yaşa kadar ortak bir tanı yaklaşımı sunar. Optik sinir beşinci bir anatomik bölge olarak kabul edilmiştir. Santral ven işareti, paramanyetik halkalı lezyonlar ve BOS’ta kappa serbest hafif zincir düzeyleri, olanak varsa belirli durumlarda tanıyı destekleyen ve özgüllüğünü artıran kanıt olarak kullanılabilir. Bazı durumlarda radyolojik izole sendrom ya da açık bir atak veya ilerleme niteliği taşımayan nörolojik belirtiler de tanı ölçütlerini karşılayabilir. Uygulamada kullanılacak ayrıntılı algoritmalar için özgün metne başvurulmalıdır.

7.2.  Manyetik Rezonans Görüntüleme

MRG, MS tanısında ve izleminde en önemli yardımcı incelemedir. Standart incelemede beyin için FLAIR, T2 ağırlıklı ve kontrastlı T1 ağırlıklı kesitler, medulla spinalis için ise sagittal ve aksiyal T2 ağırlıklı kesitler bulunmalıdır. Üç boyutlu FLAIR sekansları lezyonların saptanmasını ve izlem incelemeleriyle karşılaştırılmasını kolaylaştırır.

T2 ağırlıklı ve FLAIR kesitlerde ovoid biçimli, sınırları belirgin hiperintens lezyonlar görülür. Periventriküler lezyonlar ventrikül duvarına dik uzanır ve korpus kallozumun alt yüzeyini tutar. Jukstakortikal lezyonlar kortekse komşu U liflerini tutar. İnfratentoryal lezyonlar sıklıkla ponsun yüzeyine yakın yerleşir ve serebellar pedinkülleri tutar. Aktif lezyonlar gadolinyum tutar ve bu tutulum çoğunlukla birkaç hafta içinde kaybolur. Tutulumun açık halka biçiminde olması, halkanın kortekse bakan tarafının açık kalması, demiyelinizan lezyonlar için karakteristiktir ve tümör ya da apseyle ayrımda yardımcıdır.

Bazı lezyonlar T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens izlenir. Kalıcı T1 hipointens lezyonlar kara delikler adıyla da anılır ve belirgin doku hasarını gösterir. Duyarlılık ağırlıklı sekanslarda lezyonun ortasından geçen venin görülmesi santral ven işareti olarak adlandırılır ve MS lezyonlarını başka nedenlere bağlı beyaz madde lezyonlarından ayırmada yardımcıdır. Aynı sekanslarda lezyon kenarında görülen ince paramanyetik halka, patoloji bölümünde anlatılan kronik aktif lezyonların göstergesidir.

Kortikal lezyonlar konvansiyonel sekanslarda kolayca gözden kaçar. Çift inversiyon geri kazanım (DIR) ve faz duyarlı inversiyon geri kazanım (PSIR) sekansları bu lezyonların saptanmasını kolaylaştırır (Şekil 7.1 ve Şekil 7.2).

İzlemde MRG, hastalık aktivitesini ve tedavi yanıtını değerlendirmek için kullanılır. İzlem incelemelerinin mümkün olduğunca aynı cihazla ve aynı protokolle yapılması, karşılaştırmayı güvenilir kılar. Gadolinyumun beyinde birikebildiğinin gösterilmesinden sonra, izlem incelemelerinde kontrast maddenin gerekli olup olmadığının her hasta için ayrıca değerlendirilmesi ve gerektiğinde makrosiklik ajanların tercih edilmesi önerilmektedir.

7.3.  Beyin Omurilik Sıvısı

BOS’ta hücre sayısı genellikle normal ya da hafif artmıştır. Protein düzeyi de normal veya hafif yüksektir. En önemli bulgu, izoelektrik odaklama yöntemiyle saptanan ve serumda bulunmayan BOS’a özgü oligoklonal bantlardır. Bu bulgu merkezi sinir sistemi içinde immünglobulin üretildiğini gösterir. Aynı bantların hem BOS’ta hem de serumda bulunduğu ayna görüntüsü ise sistemik bir immün yanıtı gösterir ve MS lehine değerlendirilmez. Oligoklonal bant incelemesi için BOS ve serumun aynı anda alınması gerekir.

IgG indeksi de artmış olabilir. BOS’ta kappa serbest hafif zincir düzeyi, oligoklonal banda benzer bilgi veren, sayısal olarak ölçülebilen bir yöntem olarak giderek daha çok kullanılmaktadır. Belirgin pleositoz, nötrofil hakimiyeti ya da çok yüksek protein düzeyi ise başka bir tanıyı düşündürmelidir.

7.4.  Uyarılmış Potansiyeller, Biyobelirteçler ve Kan Testleri

Görsel uyarılmış potansiyellerde P100 latansının uzaması, klinik olarak belirti vermemiş optik sinir tutulumunu gösterebilir. Somatosensoriyel ve beyin sapı işitsel uyarılmış potansiyeller de yardımcı olabilir, ancak MRG’nin yaygınlaşmasıyla bu incelemelerin tanıdaki yeri azalmıştır.

Serumda nörofilaman hafif zincir düzeyi, akson hasarının kan yoluyla ölçülebilen bir göstergesidir. Hastalık aktivitesiyle birlikte yükselir, ancak MS’e özgü değildir ve yaş, böbrek işlevi ve vücut kitle indeksi gibi etkenlerden etkilenir. Bu nedenle tek başına tanı amacıyla kullanılmaz.

MS için tanı koydurucu bir kan testi yoktur. Kan testleri ayırıcı tanı amacıyla yapılır. Klinik tabloya göre tam kan sayımı, B12 vitamini, tiroid işlevleri, antinükleer antikor ve diğer otoimmün belirteçler, sifiliz serolojisi, HIV testi, AQP4 IgG ve MOG IgG antikorları istenebilir. Antinükleer antikorun düşük titrede pozitif bulunmasının MS hastalarında da görülebildiği ve tek başına başka bir tanıyı göstermediği unutulmamalıdır.

8. AYIRICI TANI

MS tanısı konmadan önce benzer tablo yapabilecek hastalıklar dışlanmalıdır. Yanlış MS tanısı hem hastaya gereksiz ve riskli tedaviler verilmesine hem de asıl hastalığın atlanmasına yol açar. Ayırıcı tanıda en sık güçlük yaratan hastalıklar, MS ile benzer klinik tablolarla gelen diğer inflamatuvar demiyelinizan hastalıklardır (Tablo 8.1).

8.1.  Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu

Nöromiyelitis optika spektrum bozukluğu (NMOSD), astrositlerdeki aquaporin 4 su kanalına karşı gelişen antikorların, yani AQP4 IgG’nin neden olduğu bir astrositopatidir (5). Şiddetli ve sıklıkla iki taraflı ya da kiazmaya uzanan optik nörit, üç ya da daha fazla vertebra segmenti boyunca uzanan uzun segmentli miyelit ve inatçı hıçkırık, bulantı ve kusmayla giden area postrema sendromu tipik tablolarıdır. Atakları MS’e göre daha ağırdır ve düzelme çoğunlukla eksik kalır. Bu nedenle özürlülük ataklarla birikir. Bazı MS tedavilerinin, örneğin interferon beta, natalizumab ve fingolimodun NMOSD’yi kötüleştirebildiği bildirilmiştir. Bu durum ayrımı özellikle önemli kılar.

8.2.  MOG Antikoru İlişkili Hastalık

MOG antikoru ilişkili hastalık (MOGAD), miyelin oligodendrosit glikoproteinine karşı antikorların saptandığı ayrı bir hastalıktır. Çocuklarda erişkinlere göre daha sık görülür. Optik nörit sıklıkla iki taraflıdır, optik disk ödemiyle birliktedir ve optik sinirin ön kesimini ve çevresindeki kılıfı tutar. Miyelit uzun segmentli olabilir, konus medullarisi tutabilir ve kesit düzleminde gri maddeyi tutarak aksiyal kesitlerde “H” harfine benzeyen bir görünüm oluşturabilir. Çocuklarda ADEM benzeri tablolar sıktır. Atakların düzelmesi genellikle iyidir. Tanıda hücre temelli yöntemlerle MOG IgG saptanması esastır. Düşük titredeki pozitifliklerin, özellikle tipik olmayan klinik tablolarda, yalancı pozitif olabileceği unutulmamalıdır.

8.3.  Diğer İnflamatuvar ve Sistemik Hastalıklar

Akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) daha çok çocuklarda, bir enfeksiyonu ya da aşılamayı izleyerek, ensefalopatiyle birlikte çok odaklı nörolojik bulgularla ortaya çıkar ve genellikle tek epizodludur. MRG’de büyük, sınırları belirsiz ve çoğunlukla aynı evredeki lezyonlar ile derin gri madde tutulumu görülür.

Ülkemizde Nöro Behçet hastalığı özellikle akılda tutulmalıdır. Tekrarlayan ağız ve genital ülserler, üveit, deri bulguları ve paterji testi sorgulanmalıdır. Parankimal tutulumda lezyonlar tipik olarak beyin sapının üst kesimi ile diensefalon bileşkesinde yerleşir ve bazal ganglionlara uzanabilir. Periventriküler lezyonlar ve Dawson parmakları beklenmez. BOS’ta pleositoz sıktır ve oligoklonal bant çoğunlukla bulunmaz. Parankim dışı tutulumda ise dural sinüs trombozu görülür.

Bunların dışında nörosarkoidoz, sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, antifosfolipid sendromu, primer merkezi sinir sistemi vasküliti ve Susac sendromu gibi inflamatuvar ve sistemik hastalıklar da ayırıcı tanıya girer. Susac sendromunda ensefalopati, işitme kaybı ve retina arter dal tıkanıklıkları üçlüsü ile korpus kallozumun orta kesimini tutan, “kartopu” olarak tanımlanan lezyonlar tipiktir.

8.4.  Enfeksiyöz, Metabolik, Genetik ve Vasküler Nedenler

Nörosifiliz, HIV, HTLV 1, Lyme hastalığı ve bruselloz gibi enfeksiyonlar MS benzeri tablolara yol açabilir. Bağışıklığı baskılanmış hastalarda progresif multifokal lökoensefalopati de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. B12 vitamini ve bakır eksikliği, arka ve yan kordonları tutan subakut kombine dejenerasyon tablosuna neden olabilir. Lökodistrofiler, mitokondriyal hastalıklar ve CADASIL gibi genetik hastalıklar da özellikle aile öyküsü olan ya da atipik seyirli hastalarda düşünülmelidir.

Vasküler risk etkenleri olan hastalarda küçük damar hastalığına bağlı beyaz madde lezyonları, MS ile karıştırılabilecek en sık MRG bulguları arasındadır. Migren hastalarında da nonspesifik beyaz madde lezyonları sık görülür. Bu lezyonlar genellikle küçük, yuvarlak ve subkortikal yerleşimlidir, korpus kallozumu ve medulla spinalisi tutmaz ve santral ven işareti göstermez.

8.5.  Kırmızı Bayraklar

Bazı durumlar “kırmızı bayrak” olarak kabul edilir ve hekimi başka bir tanıya yöneltmelidir. İleri yaşta başlangıç, ateş, baş ağrısı ve ensefalopati, afazi ya da epileptik nöbet gibi kortikal belirtiler, periferik sinir tutulumu, belirgin BOS pleositozu, oligoklonal bandın bulunmaması, uzun segmentli miyelit, iki taraflı ve ağır optik nörit, kalıcı gadolinyum tutulumu, meninks tutulumu ve sistemik hastalık bulguları bunların başında gelir.

9. DEĞERLENDİRME ÖLÇEKLERİ

MS hastalarının izleminde en sık kullanılan ölçek, Kurtzke’nin Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeğidir (Expanded Disability Status Scale, EDSS) (3). EDSS 0 ile 10 arasında yarım puanlık basamaklarla derecelendirilir. Alt basamaklar piramidal, serebellar, beyin sapı, duyusal, mesane ve bağırsak, görme ve serebral işlevlere ait fonksiyonel sistem puanlarına göre, üst basamaklar ise büyük ölçüde yürüme yeteneğine göre belirlenir (Tablo 9.1).

EDSS’nin doğru ve tekrarlanabilir biçimde puanlanabilmesi için standart puanlama tanımlarına (Neurostatus) göre eğitim alınması önerilir. Yürüme mesafelerine ilişkin ayrıntılı basamak tanımları da bu kaynaktan izlenmelidir. EDSS’nin bazı sınırlılıkları vardır. Ölçek doğrusal değildir, farklı basamaklarda aynı büyüklükteki değişiklik farklı klinik anlam taşır. Orta basamaklarda yürümeye aşırı ağırlık verir, üst ekstremite işlevine ve bilişsel işlevlere ise duyarlılığı düşüktür. Puanlayıcılar arasında, özellikle alt basamaklarda, farklılıklar görülebilir.

9.1.  Ek Klinik Ölçümler

EDSS’nin eksiklerini gidermek için zamanlı ve sayısal ölçümler kullanılır. Zamanlı 25 Adım Yürüme Testi (Timed 25 Foot Walk) yürüme hızını, Dokuz Delikli Çubuk Testi (9 Hole Peg Test) ise üst ekstremite becerisini ölçer. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), yürüme, üst ekstremite ve bilişsel testlerin birleşiminden oluşan bileşik bir ölçektir. Düşük kontrastlı harf keskinliği testleri, standart görme keskinliği ölçümünde normal görünen görme bozukluklarını ortaya çıkarabilir.

9.2.  Bilişsel Değerlendirme

Sembol Sayı Modaliteler Testi (SDMT) bilgi işlem hızını değerlendirir, kısa sürede uygulanabilir ve bilişsel taramada en yaygın kullanılan testtir. Kısa Uluslararası MS Bilişsel Değerlendirme bataryası (BICAMS), SDMT’ye ek olarak sözel öğrenme ve bellek için California Sözel Öğrenme Testi (CVLT II) ile görsel uzamsal öğrenme ve bellek için Kısa Görsel Uzamsal Bellek Testinin (BVMT R) öğrenme denemelerinden oluşur. Bu testlerin yorumlanmasında ülkeye özgü normatif verilerin kullanılması önemlidir.

9.3.  Hasta Tarafından Bildirilen Ölçümler

Hastalığın hastanın yaşamı üzerindeki etkisini değerlendirmek için hasta tarafından doldurulan ölçekler kullanılır. Yorgunluk için Değiştirilmiş Yorgunluk Etki Ölçeği (MFIS), hastalığın genel etkisi için MS Etki Ölçeği (MSIS 29), depresyon ve anksiyete için ise bu amaçla geliştirilmiş tarama ölçekleri bu gruptadır. Bu ölçümler klinik muayenede görülmeyen sorunları ortaya çıkarabilir.

10. TEDAVİ

MS tedavisi atak tedavisi, hastalığın seyrini değiştiren tedaviler ve semptomatik tedavi olmak üzere üç başlık altında ele alınır. Rehabilitasyon ve psikososyal destek ise bu üç başlığın her birini tamamlayan, tedavinin ayrılmaz parçalarıdır.

10.1.  Atak Tedavisi

Özürlülük yaratan ataklarda yüksek doz kortikosteroid kullanılır. Bu amaçla en sık intravenöz metilprednizolon uygulanır. Eşdeğer yüksek dozda verilen oral kortikosteroidlerin etkinliğinin intravenöz tedaviyle benzer olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Kortikosteroidler atağın düzelmesini hızlandırır, ancak uzun dönemde özürlülük üzerine etkileri gösterilmemiştir. Bu nedenle yalnızca duyusal yakınmalarla giden, işlevi etkilemeyen hafif ataklarda tedavi vermeden izlem de bir seçenektir.

Kortikosteroide yanıt vermeyen ağır ataklarda plazmaferez uygulanabilir. Atak tedavisine başlamadan önce başta idrar yolu enfeksiyonu olmak üzere enfeksiyonlar ve psödoatak dışlanmalıdır. Kortikosteroid tedavisi sırasında kan şekeri, kan basıncı, uyku bozukluğu ve duygudurum değişiklikleri izlenmelidir.

10.2.  Hastalığın Seyrini Değiştiren Tedaviler

Bu ilaçların amacı atak sıklığını azaltmak, yeni MRG lezyonlarının oluşumunu engellemek ve özürlülüğün ilerlemesini yavaşlatmaktır. Var olan hasarı ise onarmazlar. Tedaviye tanıdan sonra erken dönemde başlanması, hastalığın uzun dönemdeki seyri açısından yararlı bulunmuştur. Tedavi seçimi hastalığın aktivitesine, prognostik özelliklere, hastanın yaşına ve tercihlerine, gebelik planına, eşlik eden hastalıklara ve ilacın yan etki profiline göre yapılır. Ülkemizde bu ilaçların kullanımı Sosyal Güvenlik Kurumu geri ödeme koşullarına bağlıdır. Başlıca ilaçlar, etki mekanizmaları ve izlemde dikkat edilecek noktalar Tablo 10.1’de özetlenmiştir.

Tedavi stratejisi açısından iki temel yaklaşım vardır. Birincisinde tedaviye görece düşük etkinlikli ve güvenlik profili iyi bilinen ilaçlarla başlanır, hastalık aktivitesi sürerse daha etkili tedavilere geçilir. İkincisinde, özellikle kötü prognostik özellikleri olan hastalarda, tedaviye baştan yüksek etkinlikli ilaçlarla başlanır. Son yıllarda yayımlanan gözlemsel çalışmalar, erken dönemde yüksek etkinlikli tedavi yaklaşımını destekleme eğilimindedir. Ancak bu karar her hasta için yararlar ve riskler tartılarak verilmelidir.

Tedaviye başlamadan önce hepatit B ve C, HIV ve tüberküloz taraması, varisella zoster virüsüne karşı bağışıklık durumunun belirlenmesi ve gerekli aşıların yapılması önerilir. Canlı aşılar bazı tedaviler sırasında kontrendikedir. Aşılamanın, özellikle B hücrelerini azaltan tedavilerden önce tamamlanması, aşı yanıtının korunması açısından önemlidir. Tedavi altında hastalık aktivitesi klinik muayene ve düzenli MRG ile izlenir. Klinik atak, özürlülükte ilerleme ve yeni MRG aktivitesinin bulunmadığı durumu tanımlamak için hastalık aktivitesi kanıtı olmaması (NEDA) kavramı kullanılmaktadır.

Natalizumab kullanan hastalarda JC virüsüne bağlı progresif multifokal lökoensefalopati (PML) riski; JC virüs antikor durumu, tedavi süresi ve önceki immünsüpresif tedavi öyküsü göz önüne alınarak değerlendirilmelidir. Okrelizumab primer progresif MS’te (43), siponimod ise aktif sekonder progresif MS’te etkinliği gösterilmiş ilaçlardır. Çok aktif ve diğer tedavilere yanıt vermeyen seçilmiş hastalarda, deneyimli merkezlerde otolog hematopoetik kök hücre nakli de uygulanmaktadır.

10.3.  Semptomatik Tedavi

Spastisitede tedavinin temelini germe egzersizleri ve fizik tedavi oluşturur. İlaç olarak baklofen ve tizanidin kullanılır. Fokal spastisitede botulinum toksini, oral tedaviye yanıt vermeyen ağır spastisitede ise intratekal baklofen uygulanabilir. Spastisitenin tedavisinde bazı hastaların ayakta durmak ve yürümek için belirli ölçüde kas tonusuna gereksinim duyduğu, aşırı tedavinin güçsüzlüğü artırabileceği unutulmamalıdır.

Nöropatik ağrıda gabapentin, pregabalin, duloksetin ve trisiklik antidepresanlar kullanılır. Trigeminal nevralji ve diğer paroksismal belirtilerde karbamazepin ve okskarbazepin ilk tercih ilaçlardır. Mesane işlev bozukluğunda tedaviye başlamadan önce idrar sonrası rezidü ölçülmelidir. Aşırı aktif mesanede antimuskarinik ilaçlar ve mirabegron, dirençli olgularda detrüsöre botulinum toksini uygulanabilir. Mesanenin boşaltılamadığı durumda aralıklı temiz kateterizasyon uygulanır. Antimuskarinik ilaçların bilişsel yan etkileri göz önünde tutulmalıdır.

Yürüme güçlüğünde uzun etkili 4 aminopiridin (fampridin) kullanılabilir. Bu ilaç demiyelinize aksonlarda potasyum kanallarını bloke ederek iletiyi iyileştirir. Epileptik nöbet öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır. Yorgunlukta öncelikle ikincil nedenler araştırılmalı, düzenli aerobik egzersiz, enerji koruma teknikleri ve bilişsel davranışçı yaklaşımlar önerilmelidir. Serebellar tremorun ilaç tedavisine yanıtı sınırlıdır. Seçilmiş hastalarda cerrahi tedaviler düşünülebilir. Depresyon her hastada mutlaka sorgulanmalı ve tedavi edilmelidir.

10.4.  Rehabilitasyon ve Yaşam Tarzı

Fizyoterapi, ergoterapi, konuşma ve yutma terapisi ile bilişsel rehabilitasyon, özürlülüğün her düzeyinde işlevselliği ve yaşam kalitesini artırır. Düzenli egzersizin MS hastalarında güvenli olduğu ve yorgunluk, yürüme, denge ve duygudurum üzerinde olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. Sigaranın bırakılması, eşlik eden vasküler risk etkenlerinin, özellikle hipertansiyon, diyabet ve hiperlipideminin tedavisi ile sağlıklı kilonun korunması önerilir. D vitamini eksikliğinin düzeltilmesi yaygın olarak önerilmektedir, ancak D vitamini desteğinin hastalık seyri üzerindeki etkisi kesin olarak gösterilmemiştir.

10.5.  Gebelik ve Emzirme

MS gebeliği engellemez ve gebelik hastalığın uzun dönemdeki seyrini olumsuz etkilemez. Gebelik sırasında, özellikle son dönemde atak sıklığı azalır, doğumu izleyen ilk aylarda ise artış görülebilir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçların bir kısmı gebelikte kullanılamaz ve gebelikten belirli bir süre önce bırakılmaları gerekir. Teriflunomid ve kladribin gibi teratojenik ilaçlarda etkili doğum kontrolü zorunludur. Natalizumab ve fingolimod gibi bazı ilaçların kesilmesinden sonra hastalık aktivitesinde belirgin artış görülebileceği için, bu ilaçları kullanan hastalarda gebelik planlaması ayrıca dikkat gerektirir.

Bu nedenle çocuk sahibi olmak isteyen kadın hastalarda tedavi planı gebelikten önce yapılmalıdır. Doğum şekli ve epidural anestezi seçimi MS nedeniyle değişmez. Emzirmenin hastalık açısından zararlı olmadığı kabul edilir. Emzirme döneminde kullanılabilecek tedaviler ise ilaca göre farklılık gösterir ve güncel verilere göre değerlendirilmelidir.

11. KAYNAKLAR