MULTİPL SKLEROZ

1. GİRİŞ

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin kronik, immün aracılı, inflamatuvar ve nörodejeneratif bir hastalığıdır. Hastalıkta beyin, beyin sapı, serebellum, optik sinirler ve medulla spinaliste yer yer demiyelinizasyon alanları, yani plaklar gelişir. Bu plakların yeri ve sayısı hastadan hastaya değiştiği için klinik tablo da son derece değişken bir görünüm kazanır. Periferik sinir sistemi ise hastalığa katılmaz.

Hastalık çoğunlukla genç erişkinlik döneminde başlar ve kadınlarda erkeklere göre daha sık görülür. Bu yönüyle, travma dışı nedenlerle genç erişkinde nörolojik özürlülüğe yol açan hastalıklar arasında önemli bir yer tutar. Hastalığın çalışma çağında ortaya çıkması, onu yalnızca tıbbi değil, toplumsal ve ekonomik bir sorun haline de getirir.

MS uzun yıllar boyunca yalnızca beyaz maddenin inflamatuvar bir hastalığı olarak görülmüştür. Bugün ise hastalığın iki bileşeni olduğu kabul edilmektedir. Birincisi, ataklara ve MRG’de yeni lezyonlara yol açan odaksal inflamasyondur. İkincisi, hastalığın başından itibaren var olan, ancak ilerleyen dönemde belirginleşen yaygın nörodejenerasyondur. Günümüzdeki tedavilerin büyük bölümü birinci bileşeni etkili biçimde baskılarken, ikinci bileşen üzerindeki etkileri sınırlıdır.

MS tanısı tek bir teste dayanmaz. Tanı, klinik bulguların manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesiyle birlikte değerlendirilmesine ve benzer tablo yapabilecek öteki hastalıkların dışlanmasına dayanır. Bu nedenle ayrıntılı bir öykü ve dikkatli bir nörolojik muayene bugün de tanının temelini oluşturmaktadır.

2. TARİHÇE

MS’in bağımsız bir hastalık olarak tanınması 19. yüzyılın ortalarına rastlar. Daha önceki dönemlerden MS olabileceği düşünülen bazı olgular bildirilmiştir. Ancak belirtilerin çeşitliliği, aynı tabloya yol açabilecek başka nedenlerin varlığı ve kayıtların eksikliği nedeniyle bu olguların hiçbirinde tanı kesinleştirilemez (6, 10). Aşağıda hastalığın tarihi, adı konmadan önceki olgulardan günümüzdeki tanı ve tedavi dönemine kadar sırasıyla ele alınmıştır. Önemli olaylar Tablo 2.1’de kronolojik olarak özetlenmiştir.

2.1.  Hastalığa Ad Konmadan Önce

MS olabileceği düşünülen en eski ve en iyi belgelenmiş olgu, Hollanda’nın Schiedam kasabasında yaşamış olan Lidwina’dır (d. 1380, ö. 1433). Hastalığı hakkındaki bilgiler, ölümünden kısa süre sonra yazılan yaşam öyküsüne dayanır. Bu kayıtlara göre Lidwina 1396 yılında buz pateni yaparken düşmüş, ardından yürüme güçlüğü, baş ağrıları ve şiddetli diş ağrıları başlamıştır. Birkaç yıl içinde yürümesi iyice güçleşmiş, yüzündeki güçsüzlük nedeniyle dudağının bir yanı düşmüştür. Hastalığı, arada düzelme dönemleri görülmekle birlikte, yaşamının geri kalanında yavaş yavaş kötüleşmiştir (10). Lidwina 1890 yılında aziz ilan edilmiştir ve bugün paten kayanların koruyucu azizi olarak kabul edilir (Şekil 2.1).

Lidwina’nın kemikleri 1947 yılında bulunmuş ve bacaklarında ve sağ kolunda hareket kısıtlılığı olduğunu gösteren izler saptanmıştır. Bununla birlikte, bu olgunun MS olduğu yönündeki görüş tartışmalıdır ve kanıtlar bugün ikna edici bulunmamaktadır (9, 10).

Hastalığın gidişi ayrıntılı olarak izlenebilen ilk olgu ise İngiltere Kralı III. George’un torunu ve Kraliçe Victoria’nın kuzeni olan Augustus d’Este’dir (d. 1794, ö. 1848). D’Este’ye yaşamı boyunca bir tanı konmamıştır. Hastalığının seyri, 1822 yılından ölümünden kısa bir süre öncesine kadar tuttuğu günlüklerden ve kayıtlardan öğrenilmektedir. İlk belirtisi, tedavisiz düzelen ve birkaç yıl sonra tekrarlayan bulanık görmedir. Daha sonra çift görme atakları, bacaklarda güçsüzlük, uyuşma, mesane ve bağırsak sorunları ile iktidarsızlık gelişmiştir. 1843 yılına gelindiğinde tremor ve gece ortaya çıkan spazmlar kalıcı hale gelmiş, son yıllarında yatağa bağımlı kalmıştır (10). Bu öykü, bugünkü kavramlarla, atak ve düzelmelerle başlayıp zamanla ilerleyici hale gelen bir seyre uymaktadır.

2.2.  Patoloji Atlasları: Carswell ve Cruveilhier

19. yüzyılın ilk yarısı, sinir sisteminin anatomisi ve patolojisi alanında büyük ilerlemelerin yaşandığı ve nörolojinin bir bilim dalı olarak şekillendiği bir dönemdir (10). Bu dönemde Fransız hekim Charles Prosper Ollivier d’Angers’in 1824 yılında yayımladığı medulla spinalis hastalıklarına ilişkin kitapta yer alan bir olgu, bazı yazarlarca MS’in ilk tıbbi tanımı olarak kabul edilmektedir.

Hastalığın lezyonlarını gösteren bilinen ilk çizim, İskoç patolog Robert Carswell’e (d. 1793, ö. 1857) aittir. Carswell uzun yıllar Paris ve Lyon hastanelerinde otopsi örneklerini resmetmiş, bu çizimleri 1838 yılında yayımlanan patoloji atlasında toplamıştır (Şekil 2.2). Atlasta medulla spinalis ve ponsta, sert, yarı saydam ve atrofik görünümlü, sarımsı kahverengi lekeler tanımlanmıştır. Carswell bu tabloyu iki hastada gördüğünü, ancak hastaları yaşamlarında muayene etmediğini ve yalnızca felçli olduklarını öğrenebildiğini belirtmiştir. Bu nedenle lezyonları bir klinik tabloyla ilişkilendirememiş ve ayrı bir hastalık olarak tanımlamamıştır (7).

Aynı yıllarda Paris’te çalışan Fransız anatomist Jean Cruveilhier (d. 1791, ö. 1873) de benzer lezyonları, 1829 ile 1842 yılları arasında yayımlanan büyük patolojik anatomi atlasında göstermiştir (Şekil 2.3). Charcot, bugün MS olarak bilinen hastalığa ait lezyonları ilk tanımlayan kişinin Cruveilhier olduğunu kabul etmiştir. Cruveilhier hastalığın nedenini açıklayamamıştır. Ancak lezyonları, hastaların yaşamları boyunca gözlenen tremor ve yürüme güçlüğü gibi yakınmalarla ilişkilendiren ilk kişi olmuştur (10).

2.3.  Salpêtrière Okulu: Vulpian, Charcot ve Babinski

Sonraki otuz yılda elde edilen bilgiler Paris’teki Salpêtrière Hastanesi’nde bir araya getirilmiştir. Fransız hekim Alfred Vulpian (d. 1826, ö. 1887), 1866 yılında Paris Hastaneler Tıp Derneği’ne sunduğu ve otopsi gözlemlerini içeren bir notta “sclérose en plaques” terimini kullanmıştır (Şekil 2.4). Vulpian bu adlandırmayı meslektaşı Charcot’ya atfetmiştir.

Jean Martin Charcot, 1868 yılında verdiği derslerde kendinden önceki çalışmaları genişleterek hastalığı ayrı bir antite olarak tanımlamıştır (8). Charcot lezyonları ayrıntılı biçimde incelemiş, bu alanlarda inflamasyon ve skar dokusu bulunduğunu göstermiştir. Belirtileri merkezi sinir sistemindeki ileti bozukluğuna bağlamış ve hastalığın düzelme dönemleri gösterebildiğini belirtmiştir. Nistagmus, taramalı konuşma ve intansiyonel tremordan oluşan ve bugün Charcot triadı olarak bilinen üçlüyü hastalığın göstergeleri olarak tanımlamıştır (10). Charcot’nun klinik tanımında, evinde çalışan ve bu hastalığa yakalanan bir kadının tablosundan yararlandığı, onun ölümünden sonra otopside plakları gösterdiği bildirilmektedir.

Charcot hastalığı oldukça nadir kabul etmiş ve kırktan az olgu yayımlamıştır. Buna karşın onun tanımladığı lezyon yapısı bugün de geçerliliğini korumaktadır ve çalışmaları hastalığın bilimsel incelenmesinin başlangıcı olarak kabul edilir (10). Charcot’nun Salpêtrière’de verdiği dersler kitap halinde yayımlanmış ve bu kitaplar Avrupa’da nörolojinin gelişmesinde önemli bir rol oynamıştır (Şekil 2.5 ve Şekil 2.6).

Charcot’nun öğrencileri de hastalığın anlaşılmasına katkıda bulunmuştur. Charcot’nun klinik şefi olan Joseph Babinski, 1885 yılında sunduğu doktora tezini MS’in anatomik ve klinik özelliklerine ayırmış ve bu çalışmada hastalığın lezyonları hakkında özgün gözlemlere yer vermiştir. Babinski’nin daha sonraki refleks çalışmalarının kökleri de bu teze dayanır. Alman oftalmolog Wilhelm Uhthoff ise 1890 yılında optik nörit geçirmiş hastalarda egzersizle görmenin geçici olarak bozulduğunu tanımlamıştır. Bu tablo bugün Uhthoff fenomeni adıyla bilinmektedir.

2.4.  Hastalığın Tanınırlığının Artması

Charcot’nun tanımından sonra 19. yüzyılın sonlarında bildirilen olgu sayısı hızla artmıştır. İngiltere’de MS hastalarına ilişkin ilk tanım 1873 yılında William Moxon, Amerika Birleşik Devletleri’nde ise 1878 yılında Edward Seguin tarafından yayımlanmıştır. Her iki ülkede de daha önce bildirilmiş, ancak tanınmamış olgular bulunduğu anlaşılmaktadır (10). 1880’li yıllarda optik nörit ve miyelit tanımlanmış, enfeksiyonlar ve toksinler olası nedenler olarak öne sürülmüş ve aynı ailede çok sayıda hastanın bulunduğu olgular bildirilmiştir.

Miyelin 19. yüzyılın sonlarında tanımlanmıştı, ancak MS’teki önemi ancak 20. yüzyılda anlaşılabildi. Edinburgh Üniversitesi’nden James Dawson, 1916 yılında daha güçlü mikroskoplarla MS hastalarının beyin örneklerini incelemiş ve hastalıkta inflamasyonun ve miyelin hasarının rolünü ayrıntılı olarak tanımlamıştır (10). Dawson’ın plakların küçük venlerin çevresinde geliştiğine ilişkin gözlemi, bugün MRG’de Dawson parmakları olarak bilinen bulgunun temelini oluşturur.

1921 yılında Amerika’da düzenlenen Association for Research in Nervous and Mental Diseases (Sinir ve Ruh Hastalıkları Araştırma Derneği) toplantısı, önceki elli yılda biriken bilgileri MS’in olası nedenleri, dağılımı ve klinik özellikleri başlıkları altında bir araya getirmiştir. Bu toplantı, hastalığın dünyadaki yaygınlığını ve özelliklerini ortaya koyan taramaları başlatması açısından etkili olmuştur (10). Bu dönemde bir virüs, bir toksin ya da kan akımıyla ilgili bozukluklar hastalığın olası nedenleri arasında araştırılmıştır.

2.5.  İmmünoloji Dönemi

New York’taki Rockefeller Enstitüsü’nden Thomas Rivers’ın 1930’lu yıllarda yaptığı hayvan çalışmaları, hastalıkla bağışıklık sistemi arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir (10). Bu çalışmalardan doğan deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) modeli, MS araştırmalarında bugün de en yaygın kullanılan hayvan modelidir. Bununla birlikte, bağışıklık sisteminin miyeline saldırdığı bir otoimmün hastalık olarak MS görüşü ancak 1960’lı yıllarda yerleşebilmiştir (10).

Lomber ponksiyon 19. yüzyıldan beri kullanılmaktaydı ve MS’e özgü BOS değişiklikleri 1920’lerin ortasında fark edilmişti. Ancak bu değişiklikler, 1940’lı yıllarda Columbia Üniversitesi’nden Elvin Kabat’ın BOS proteinleri üzerindeki çalışmalarıyla açıklanabilmiştir (10). Kabat’ın BOS’ta gama globulin artışını göstermesi, bugün tanıda kullanılan oligoklonal bant incelemesinin temelini oluşturur.

Bu dönemde yazılan ders kitapları da hastalığın tanınmasına katkıda bulunmuştur. İngiliz nörolog Russell Brain, 1930’dan başlayarak ders kitabının birçok baskısında MS’i ayrıntılı olarak ele almış ve hastalığın coğrafi dağılımının eşit olmadığını ilk fark edenlerden biri olmuştur. Douglas McAlpine, Nigel Compston ve Charles Lumsden’ın 1955 yılında yayımladıkları Multiple Sclerosis adlı kitap ise alanın temel başvuru kaynaklarından biri haline gelmiştir. 20. yüzyılın ilk yarısında hastalık İngilizcede “disseminated sclerosis” ve “insular sclerosis” gibi adlarla da anılırken, bu kitabın adı “multiple sclerosis” teriminin İngilizce konuşulan dünyada yerleşmesine yardımcı olmuştur (10). 1978 yılında ise John Prineas, MS lezyonlarında miyelin onarımının örüntülerini göstermiştir.

2.6.  Görüntüleme ve Tanı Ölçütleri

1970’li yıllarda kullanıma giren bilgisayarlı tomografi, canlı hastada beyin kesitlerini ilk kez görüntüleyebilmiştir. Ancak bu yöntem MS lezyonlarını göstermekte yetersiz kalmış ve lezyonların önemli bir bölümünü gözden kaçırmıştır. İnsan başının ilk MRG kesiti 1978 yılında elde edilmiş ve yöntemin MS’teki değeri kısa sürede anlaşılmıştır. 1986 yılında kontrast madde olarak gadolinyumun kullanılmaya başlanması, aktif lezyonların eski skar alanlarından ayrılmasını sağlamıştır (10).

Tanı ölçütleri de bu gelişmelere paralel olarak değişmiştir. 1983 yılında yayımlanan Poser ölçütleri, klinik bulgulara ek olarak BOS ve uyarılmış potansiyeller gibi laboratuvar incelemelerine yer vermiştir. 2001 yılında ilk kez yayımlanan McDonald ölçütleri ise MRG’yi tanı sürecinin merkezine yerleştirmiştir. Bu ölçütler 2005, 2010, 2017 ve 2024 yıllarında yeniden gözden geçirilmiş ve her revizyonda tanının daha erken konabilmesi amaçlanmıştır (1).

2.7.  Tedavi Dönemi

20. yüzyılın büyük bölümünde MS için etkili bir tedavi yoktu. Bu dönemde kaplıca tedavisi, bitkisel preparatlar, uyarıcılar, mineraller, “vücudu temizleme” uygulamaları ve istirahat gibi çok çeşitli yöntemler denenmiştir (6). 1979 yılında MS’te klinik çalışmaların nasıl yapılması gerektiğine ilişkin kılavuzların yayımlanması, sonraki on yıllarda yapılacak ilaç çalışmalarının çerçevesini oluşturmuştur.

Hastalığın seyrini değiştirdiği gösterilen ilk ilaçlar olan interferon beta preparatları 1990’lı yıllarda kullanıma girmiştir. Glatiramer asetatın atak sıklığını azalttığını gösteren büyük faz III çalışması 1995 yılında yayımlanmıştır. Mitoksantron hızlı ilerleyen ya da diğer tedavilere yanıt vermeyen hastalar için onay almıştır (6). 21. yüzyılda natalizumab başta olmak üzere monoklonal antikorlar, oral ilaçlar ve CD20 hedefli tedavilerle tedavi seçenekleri belirgin olarak genişlemiştir. 2022 yılında Science dergisinde yayımlanan geniş bir uzunlamasına çalışma, EBV enfeksiyonunun MS gelişiminde nedensel bir rol oynadığı görüşünü güçlü biçimde desteklemiştir.

3. EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK ETKENLERİ

MS’in sıklığı coğrafi bölgeye göre belirgin farklılıklar gösterir. Genel olarak ekvatordan uzaklaştıkça hastalığın daha sık görüldüğü bilinmektedir. Bu dağılım yalnızca coğrafyayla değil, toplumların genetik yapısıyla ve yaşam koşullarıyla da ilişkilidir. Türkiye orta ile yüksek sıklık bölgeleri arasında kabul edilir. Güncel sayısal veriler için ulusal ve uluslararası epidemiyolojik çalışmalara başvurulmalıdır.

Göç çalışmaları, çevresel etkenlerin hastalık riskindeki payını anlamak açısından öğreticidir. Bu çalışmalar, riskin büyük ölçüde kişinin çocukluk ve ergenlik dönemini geçirdiği bölgeyle ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Bu gözlem, hastalığa yol açan çevresel etkilerin yaşamın erken dönemlerinde etkili olduğu görüşünü destekler.

Hastalık en sık genç erişkinlerde başlar. Ancak çocukluk çağında başlayan pediatrik MS ve ileri yaşta başlayan MS de iyi tanınan tablolardır. Pediatrik MS’te atak sıklığı genellikle erişkinlere göre daha yüksektir. Çocuklarda ayırıcı tanıda ADEM ve MOG antikoru ilişkili hastalık özellikle göz önünde tutulmalıdır. İleri yaşta başlayan olgularda ise ilerleyici seyir daha sık görülür ve vasküler nedenlere bağlı beyaz madde lezyonları tanıyı güçleştirir.

3.1.  Genetik Yatkınlık

MS klasik bir kalıtım modeli izlemeyen, çok sayıda genin küçük katkılarıyla ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. En güçlü genetik ilişki HLA sınıf II bölgesindeki HLA DRB1*15:01 alleli ile gösterilmiştir. HLA sınıf I bölgesindeki HLA A*02 allelinin ise koruyucu etkisi olduğu bildirilmiştir. Genom boyu ilişkilendirme çalışmaları, çoğu immün sistemle ilgili genlerde yer alan çok sayıda risk bölgesi tanımlamıştır. Birinci derece akrabalarda risk genel topluma göre artmıştır. Tek yumurta ikizlerinde hastalığın ikizlerden birinde bulunup diğerinde bulunmaması ise genetik yatkınlığın tek başına yeterli olmadığını gösterir.

3.2.  Çevresel Etkenler

Çevresel etkenler arasında en güçlü kanıta sahip olanı Epstein Barr virüsüdür (EBV). EBV ile hiç karşılaşmamış kişilerde MS son derece nadirdir. Geçirilmiş EBV enfeksiyonu, özellikle de semptomatik infeksiyöz mononükleoz öyküsü, riski belirgin olarak artırır. Askerlik hizmetindeki gençlerin uzun süre izlendiği geniş bir çalışmada, MS riskinin EBV ile karşılaşmadan sonra belirgin olarak arttığı gösterilmiştir. Bu bulgular EBV’nin hastalığın gelişiminde nedensel bir rol oynadığı görüşünü güçlendirmiştir. Ancak EBV enfeksiyonu toplumda çok yaygın olduğundan, virüsle karşılaşan kişilerin yalnızca çok küçük bir bölümünde MS gelişir.

Düşük D vitamini düzeyi ve güneş ışığına az maruz kalma da artmış riskle ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki, hastalığın coğrafi dağılımını açıklamaya yönelik görüşlerden birini oluşturur. Sigara hem hastalığa yakalanma riskini hem de hastalığın ilerleme hızını artırır. Bu nedenle sigarayı bırakma, MS hastasına verilecek en önemli önerilerden biridir. Ergenlik döneminde obezite de artmış riskle ilişkili bulunmuştur. Bu etkenlerin bir kısmının, örneğin HLA DRB1*15:01 taşıyıcılığı ile sigara ya da obezitenin, birbirinin etkisini artırdığı bildirilmiştir.

4. PATOGENEZ VE PATOLOJİ

MS’te hasarın hedefi, merkezi sinir sisteminde aksonları saran ve oligodendrositler tarafından oluşturulan miyelin kılıfıdır (Şekil 4.1). Miyelin, sinir iletisinin Ranvier boğumları arasında atlayarak, yani saltatuvar biçimde ve hızla ilerlemesini sağlar. Miyelinin kaybı iletiyi yavaşlatır, ileti güvenliğini azaltır ve bazen iletiyi tamamen durdurur. Hastalığın belirtilerinin büyük bölümü bu ileti bozukluğundan kaynaklanır.

4.1.  İmmünopatogenez

Günümüzde en çok kabul gören görüşe göre MS’te periferde aktive olan otoreaktif T ve B lenfositleri kan beyin bariyerini aşarak merkezi sinir sistemine girer ve burada miyelin ile oligodendrositlere yönelik bir inflamatuvar süreç başlatır (4). Bu sürece CD4 pozitif yardımcı T hücreleri, CD8 pozitif sitotoksik T hücreleri, B hücreleri, makrofajlar ve mikroglia katılır. İnsan MS lezyonlarında CD8 pozitif T hücreleri, CD4 pozitif hücrelere göre daha belirgindir.

B lenfositlerinin hastalıktaki rolü, CD20 hedefli tedavilerin etkinliğinin gösterilmesinden sonra çok daha fazla önem kazanmıştır. Bu tedavilerin etkisini antikor düzeylerini belirgin olarak düşürmeden göstermesi, B hücrelerinin hastalıkta yalnızca antikor üreterek değil, T hücrelerine antijen sunarak ve inflamatuvar sitokinler salgılayarak da rol oynadığını düşündürmektedir. BOS’ta oligoklonal bantların bulunması da merkezi sinir sistemi içinde süregiden bir B hücre yanıtının göstergesidir.

EBV’nin hastalığa nasıl yol açtığı henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Öne sürülen mekanizmalar arasında viral proteinlerle merkezi sinir sistemi proteinleri arasındaki yapısal benzerliğe dayanan moleküler taklit ve EBV ile enfekte B hücrelerinin inflamasyonu sürdürmesi bulunmaktadır.

4.2.  Plak Patolojisi

Patolojik olarak MS plağında miyelin kaybı, damarların çevresinde lenfosit ve makrofajlardan oluşan bir infiltrasyon, oligodendrosit kaybı, akson hasarı ve astrositik gliozis birlikte bulunur (Şekil 4.3). Hastalığa adını veren “skleroz”, bu gliozisin oluşturduğu sert dokuyu anlatır. Aktif demiyelinizasyon alanlarında makrofajlar, yıkılan miyelinin artıklarını içlerine almış olarak görülür.

Lezyonlar etkinliklerine göre sınıflandırılır. Aktif lezyonlarda lezyonun tamamında yoğun makrofaj ve mikroglia infiltrasyonu bulunur. Kronik aktif ya da yavaş genişleyen lezyonlarda ise lezyonun merkezi sönmüştür, ancak kenarında demiyelinizasyonu yavaş yavaş sürdüren, demir yüklü mikroglia ve makrofajlardan oluşan bir halka bulunur. Bu halka MRG’de paramanyetik halka olarak görülebilir ve bu lezyonlar ilerleyici özürlülükle ilişkilidir. İnaktif lezyonlar az hücreli, sınırları keskin, miyelinin tamamen kaybolduğu ve gliozisin belirgin olduğu alanlardır. Miyelinin kısmen yeniden oluştuğu lezyonlar ise, yeni miyelin kılıfları normalden ince olduğu için soluk boyanır ve gölge plak adını alır.

4.3.  Lezyonların Yerleşimi ve Gri Madde Tutulumu

Plaklar sıklıkla ventriküllerin çevresinde, korpus kallozumda, kortekse komşu beyaz maddede, beyin sapında, serebellar pedinküllerde, optik sinirlerde ve medulla spinaliste yerleşir. Plakların küçük venlerin çevresinde gelişmesi, MRG’de lezyonun ortasında bir venin izlenmesiyle, yani santral ven işaretiyle uyumludur.

Hastalık yalnızca beyaz maddeyi değil, başlangıcından itibaren gri maddeyi de etkiler. Kortikal lezyonlar, beyaz madde ile korteksi birlikte tutan lökokortikal, yalnızca korteks içinde kalan intrakortikal ve korteksin yüzeyinden, pia materin altından başlayan subpial lezyonlar olarak üçe ayrılır. Subpial lezyonlar özellikle ilerleyici hastalıkta belirgindir ve meninkslerdeki inflamasyonla, bazı hastalarda lenfoid foliküllere benzeyen hücre kümeleriyle ilişkilidir. Derin gri madde yapıları, özellikle talamus da hastalıkta etkilenir.

MRG’de normal görünen beyaz ve gri maddede de mikroskobik düzeyde yaygın hasar bulunur. Bu yaygın hasar, kortikal lezyonlar ve beyin atrofisi, özellikle bilişsel bozukluk ve kalıcı özürlülükle ilişkilidir.

4.4.  Akson Hasarı ve Onarım

Akson kaybı, hastalığın kalıcı özürlülüğünün başlıca nedeni olarak kabul edilir. Akson hasarı akut inflamatuvar lezyonlarda başlar, ancak miyelinini kaybetmiş aksonlarda uzun süre devam eder. Bu süreçte mitokondri işlev bozukluğu, enerji yetersizliği, sodyum kanallarının akson boyunca yeniden dağılımı ve oligodendrositlerin aksona sağladığı destekten yoksun kalınması rol oynar.

Merkezi sinir sistemi, oligodendrosit öncül hücreleri aracılığıyla miyelini belirli ölçüde onarabilir. Bu remiyelinizasyon süreci bazı hastalarda ve bazı lezyonlarda oldukça etkili iken, yaşla ve hastalığın süresiyle birlikte azalır. Remiyelinizasyonu artırmaya yönelik tedaviler günümüzde araştırma aşamasındadır.

5. KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR

MS’te belirti ve bulgular plakların yerine bağlıdır (Şekil 5.1). Tipik bir atak, günler içinde yerleşen, en az bir gün süren ve ateş ya da enfeksiyon gibi başka bir nedenle açıklanamayan yeni bir nörolojik belirti ya da var olan bir belirtinin belirgin olarak kötüleşmesidir. Ataklar genellikle haftalar içinde tamamen veya kısmen düzelir. Hastalığın erken döneminde düzelme çoğunlukla iyidir, ancak ataklar tekrarladıkça kalıcı bulgular birikebilir.

5.1.  Optik Nörit

Optik nörit genellikle tek taraflıdır ve göz hareketleriyle artan göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, renkli görmede bozulma ve santral skotomla kendini gösterir. Renk algısındaki bozulma özellikle kırmızı renkte belirgindir ve hastalar kırmızı renkli cisimleri “soluk” gördüklerini ifade ederler. Muayenede etkilenen gözde rölatif afferent pupilla defekti saptanır. Olguların çoğunda tutulum retrobulber olduğundan fundus başlangıçta normal görünebilir. İlerleyen dönemde ise optik disk solukluğu, özellikle diskin temporal yarısında belirgin bir solukluk gelişebilir. Görme çoğu hastada haftalar içinde belirgin olarak düzelir. Ancak düzelme tam gibi görünse bile kontrast duyarlılığı ve renkli görmede hafif bozukluklar kalabilir.

Tipik MS ilişkili optik nöritte ağrısız görme kaybı, çok ağır ya da iki taraflı tutulum, belirgin optik disk ödemi, retinal kanama veya eksüda ve haftalar içinde düzelmenin başlamaması atipik özellikler olarak kabul edilir. Bu durumlarda NMOSD, MOGAD ve başka optik nöropatiler araştırılmalıdır.

5.2.  Optik Koherens Tomografi

Optik koherens tomografi (OCT), ışığın retina tabakalarından yansımasını kullanarak retinanın kesitsel görüntüsünü oluşturan, invaziv olmayan bir yöntemdir (Şekil 5.2 ve Şekil 5.3). Retina sinir lifi tabakası, retina ganglion hücrelerinin miyelinsiz aksonlarından oluşur. Bu nedenle OCT, merkezi sinir sistemindeki aksonları miyelinin karıştırıcı etkisi olmadan doğrudan ölçmeyi sağlayan bir pencere olarak değerlendirilir.

MS’te peripapiller retina sinir lifi tabakası ile ganglion hücre ve iç pleksiform tabakada incelme gösterilmiştir. Bu incelme optik nörit geçirmiş gözlerde belirgindir, ancak optik nörit öyküsü olmayan gözlerde de saptanır. Ganglion hücre ve iç pleksiform tabaka kalınlığı, beyin atrofisi ve özürlülükle ilişkili bulunmuştur. İki göz arasındaki kalınlık farkı, geçirilmiş optik sinir tutulumunun göstergesi olarak kullanılmaktadır. Bazı hastalarda iç nükleer tabakada mikrokistik maküla ödemi görülebilir. OCT ölçümlerinin cihaza ve segmentasyon yöntemine bağlı olduğu, farklı cihazlarla elde edilen değerlerin doğrudan karşılaştırılamayacağı unutulmamalıdır.

5.3.  Medulla Spinalis Tutulumu

MS’te miyelit genellikle kısmi ve asimetriktir. Hasta bacaklarında ya da bir yan vücut yarısında uyuşma, karıncalanma ve güçsüzlükten yakınır. Arka kordon tutulumunda derin duyu bozukluğu ve duyusal ataksi, servikal arka kordon lezyonlarında ise elin derin duyusunun bozulmasına bağlı beceriksizlik görülebilir. Bu son tablo “işe yaramaz el” olarak da tanımlanır. Mesane ve bağırsak işlev bozuklukları tabloya eşlik edebilir.

Muayenede piramidal bulgular, tendon reflekslerinde artma, Babinski delili ve gövde üzerinde bir duyu seviyesi saptanabilir. Karın derisi reflekslerinin kaybı, MS hastalarında erken dönemde görülebilen bir bulgudur. MRG’de lezyonlar genellikle kısa segmentlidir, kesit düzleminde medullanın ancak bir bölümünü tutar ve sıklıkla arka ve yan kordonlarda, medullanın çevresel kesiminde yerleşir. Servikal medulla, torakal medullaya göre daha sık etkilenir.

5.4.  Beyin Sapı ve Serebellum Tutulumu

Beyin sapı tutulumunda çift görme, baş dönmesi, yüzde uyuşma, yüz güçsüzlüğü, konuşma ve yutma bozukluğu ile dengesizlik görülebilir. Bu grupta internükleer oftalmopleji MS için özellikle önemli bir bulgudur. Fasciculus longitudinalis medialis lezyonunda, yana bakışta addüksiyon yapan gözde addüksiyon kısıtlılığı ya da yavaşlığı, abdüksiyon yapan gözde ise nistagmus görülür. Hafif olgularda addüksiyon yalnızca yavaşlamış olabilir ve bu bulgu ancak hızlı sakkad hareketleri incelenirken fark edilir. Genç erişkinde iki taraflı internükleer oftalmopleji her zaman MS’i akla getirmelidir.

Beyin sapı lezyonlarında yüz kaslarında sürekli, dalgalanma tarzında seyirmeler (fasyal miyokimi), trigeminal duyu kusuru, periferik tipte fasyal paralizi ve nadiren işitme kaybı da görülebilir. Serebellar tutulumda ise ataksi, dismetri, intansiyonel tremor, disdiadokokinezi ve taramalı konuşma saptanır. Serebellar tremor, özellikle ağır olduğunda, hastanın en çok özürlülük yaratan bulgularından biri olabilir ve tedaviye yanıtı sınırlıdır.

5.5.  Duyusal Belirtiler ve Ağrı

Uyuşma, karıncalanma, yanma ve sıkışma hissi MS’te sık görülen yakınmalardır. Gövdede kuşak tarzında sıkışma hissi medulla spinalis tutulumunu düşündürür. Duyusal belirtiler çoğu zaman muayenede saptanan bulgulardan daha yaygındır.

Başın öne eğilmesiyle enseden vertebral kolon boyunca aşağıya, bazen de kollara ve bacaklara yayılan elektriklenme duyusu Lhermitte belirtisi olarak adlandırılır. Bu belirti servikal medulla spinalisin arka kordon lezyonunu gösterir. MS’e özgü değildir ve servikal spondilotik miyelopati, B12 vitamini eksikliği ve radyasyon miyelopatisi gibi başka servikal medulla hastalıklarında da görülebilir.

Ağrı MS’te sanıldığından daha sıktır. Trigeminal nevralji ve Lhermitte belirtisi gibi paroksismal ağrılar, özellikle bacaklarda sürekli yanıcı tarzda nöropatik ağrılar, spastisiteye bağlı ağrılı kas spazmları ve kötü duruş ile yürüyüşe bağlı kas iskelet sistemi ağrıları görülebilir. Ağrının tipinin belirlenmesi, tedavi seçimi açısından önemlidir.

5.6.  Uhthoff Fenomeni ve Psödoatak

Vücut ısısının artmasıyla var olan belirtilerin geçici olarak kötüleşmesine Uhthoff fenomeni adı verilir. Sıcak banyo, egzersiz, ateş ve sıcak hava bu duruma yol açabilir. Tablo, demiyelinize aksonlarda ileti güvenliğinin ısı artışıyla azalmasına bağlanır ve ısı normale döndüğünde belirtiler düzelir. Bu nedenle yeni bir atak olarak değerlendirilmemelidir. Enfeksiyon, özellikle idrar yolu enfeksiyonu, uykusuzluk ve yoğun stres sırasında ortaya çıkan, eski belirtilerin geçici olarak artmasıyla giden kötüleşmeler ise psödoatak olarak adlandırılır. Psödoatağın gerçek ataktan ayrılması, gereksiz kortikosteroid tedavisinden kaçınmak için önemlidir.

5.7.  Yorgunluk, Bilişsel ve Duygusal Belirtiler

Yorgunluk MS’in en sık ve hastaların en çok yakındığı belirtilerinden biridir. Özürlülük derecesiyle her zaman orantılı değildir ve hastanın çalışma yaşamını belirgin olarak etkileyebilir. Hastalığın kendisine bağlı birincil yorgunluğun yanı sıra uyku bozukluğu, depresyon, ağrı, ilaç yan etkileri, anemi ve tiroid işlev bozukluğu gibi ikincil nedenler de araştırılmalıdır.

Bilişsel bozukluk hastalığın erken döneminde de saptanabilir ve her seyir tipinde görülür. En çok bilgi işlem hızı etkilenir. Bunu dikkat, çalışma belleği, yeni bilgiyi öğrenme ve yürütücü işlevlerdeki bozukluklar izler. Dil işlevleri ve genel zekâ ise çoğunlukla korunur. Bilişsel bozukluk fiziksel özürlülük hafif olan hastalarda bile iş kaybının önemli nedenlerinden biridir. Bu nedenle düzenli olarak taranması önerilir.

Depresyon ve anksiyete MS hastalarında genel topluma göre daha sıktır. Depresyon hem hastalığın kendisiyle hem de hastalığa uyum güçlükleriyle ilişkilidir ve mutlaka sorgulanmalıdır. İstemsiz ve durumla uyumsuz gülme ya da ağlama nöbetleriyle giden psödobulber afekt de görülebilir.

5.8.  Mesane, Bağırsak ve Cinsel İşlev Bozuklukları

Mesane işlev bozukluğu çoğunlukla medulla spinalis tutulumuna bağlıdır. En sık görülen tablo, detrüsör aşırı aktivitesine bağlı sıkışma hissi, sık idrara çıkma ve sıkışma tipi idrar kaçırmadır. Detrüsör ile sfinkterin eşgüdümünün bozulduğu detrüsör sfinkter dissinerjisinde ise mesane tam boşaltılamaz ve idrar sonrası rezidü artar. Bu durum idrar yolu enfeksiyonlarına zemin hazırlar. Kabızlık, dışkı kaçırma ve cinsel işlev bozuklukları da sıktır ve hastalar tarafından çoğu zaman kendiliğinden dile getirilmez. Bu yakınmalar hekim tarafından özellikle sorulmalıdır.

5.9.  Paroksismal ve Atipik Belirtiler

Bazı hastalarda saniyeler ya da dakikalar süren, günde birçok kez ve her seferinde aynı biçimde tekrarlayan paroksismal belirtiler görülür. Trigeminal nevralji, paroksismal dizartri ve ataksi, ağrılı tonik spazmlar ve paroksismal kaşıntı bunlara örnektir. Bu belirtiler genellikle karbamazepin gibi sodyum kanal blokerlerine iyi yanıt verir. Genç erişkinde iki taraflı trigeminal nevralji MS’i düşündürmelidir.

Afazi, epileptik nöbet, ensefalopati, belirgin ekstrapiramidal bulgular ve periferik sinir tutulumu MS’te nadirdir. Bu bulgularla gelen bir hastada öncelikle başka tanılar araştırılmalıdır.

5.10.  MS Hastasının Nörolojik Muayenesi

MS hastasının muayenesi, standart nörolojik muayenenin sırası izlenerek yapılır, ancak bazı noktalara özellikle dikkat edilmelidir. Görme keskinliği her göz için ayrı ayrı kaydedilmeli, renkli görme ve pupilla refleksleri incelenmeli, rölatif afferent pupilla defekti aranmalı ve fundus değerlendirilmelidir. Göz hareketlerinde internükleer oftalmopleji ve nistagmus aranmalı, hafif internükleer oftalmoplejiyi ortaya çıkarmak için hızlı yana bakışlar yaptırılmalıdır.

Motor muayenede hafif piramidal zaafı ortaya çıkarmak için parezi testleri uygulanmalı, tonus, tendon refleksleri, karın derisi refleksleri ve taban derisi refleksi değerlendirilmelidir. Duyu muayenesinde özellikle ayak bileklerinde ve ayak parmaklarında vibrasyon ve pozisyon duyusu incelenmeli, gövdede duyu seviyesi aranmalıdır. Koordinasyon muayenesi, Romberg testi, düz çizgi üzerinde ve ardışık adımlarla yürüme de muayenenin parçasıdır. Yürüme mesafesi mümkünse ölçülerek kaydedilmelidir. Tüm bu bulgular fonksiyonel sistemlere göre kaydedildiğinde EDSS puanının hesaplanması kolaylaşır.

6. KLİNİK SEYİR TİPLERİ VE PROGNOZ

MS’in klinik seyri bugün Lublin ve arkadaşlarının tanımına göre sınıflandırılmaktadır (2). Bu sınıflamada her seyir tipi, klinik atak veya yeni MRG lezyonu bulunup bulunmamasına göre ayrıca aktif ya da aktif olmayan olarak nitelendirilir. İlerleyici tiplerde buna ilerleme gösteren ya da ilerleme göstermeyen nitelemesi eklenir. Aktivitenin değerlendirileceği süre ve yöntem belirtilmelidir.

6.1.  Seyir Tipleri

MS ile uyumlu, demiyelinizan nitelikteki ilk klinik olaya klinik izole sendrom (KİS) adı verilir. KİS henüz MS tanı ölçütlerini karşılamayan bir tablodur. Beyin MRG’sinde MS ile uyumlu lezyon bulunan ve BOS’ta oligoklonal bant saptanan KİS hastalarında MS gelişme olasılığı yüksektir.

Hastalığın en sık başlangıç şekli atak ve düzelmelerle seyreden MS’tir (RRMS). Bu tipte ataklar arasında hastalık klinik olarak kararlı görünür. Atak ve düzelmelerle seyreden dönemi izleyerek, özürlülüğün ataklardan bağımsız biçimde giderek arttığı döneme sekonder progresif MS (SPMS) denir. Bu geçiş genellikle geriye dönük olarak fark edilir ve kesin bir başlangıç zamanı belirlemek çoğu zaman güçtür. Primer progresif MS‘te (PPMS) ise hastalık başlangıçtan itibaren ataksız ve ilerleyici bir seyir izler. Bu tip sıklıkla ilerleyici spastik paraparezi, daha az sıklıkla da ilerleyici serebellar sendrom şeklinde kendini gösterir ve daha ileri yaşta başlama eğilimindedir.

Başka bir nedenle çekilen MRG’de MS ile uyumlu lezyonların saptandığı, ancak MS’i düşündüren bir klinik öykünün bulunmadığı duruma radyolojik izole sendrom (RİS) adı verilir. Lublin sınıflamasında RİS ayrı bir seyir tipi olarak kabul edilmemiştir. RİS’li bireylerin bir bölümünde zaman içinde klinik tablo gelişir. Medulla spinalis lezyonu bulunması ve BOS’ta oligoklonal bant saptanması bu olasılığı artıran etkenler arasındadır.

6.2.  Özürlülüğün Birikmesi

Son yıllarda özürlülüğün birikmesinde iki ayrı mekanizma tanımlanmıştır. Atak sonrası tam düzelmemeye bağlı kötüleşmeye atakla ilişkili kötüleşme (RAW, relapse associated worsening) adı verilir. Ataklardan bağımsız olarak ilerleyen özürlülük ise atak aktivitesinden bağımsız ilerleme (PIRA, progression independent of relapse activity) olarak tanımlanır. PIRA’nın yalnızca ilerleyici tiplerde değil, atak ve düzelmelerle seyreden hastalığın erken döneminden itibaren de görülebildiği gösterilmiştir.

Bu bulgular, seyir tiplerinin birbirinden kesin sınırlarla ayrılmadığını, MS’in inflamasyon ve nörodejenerasyonun farklı oranlarda katkıda bulunduğu tek bir hastalık yelpazesi olarak ele alınması gerektiğini düşündürmektedir. MRG’de klinik olarak sessiz biçimde süren inflamasyon ve dejenerasyon için için için yanan anlamında “smouldering” MS kavramı da kullanılmaktadır.

6.3.  Prognoz

MS’in seyri bireyler arasında çok değişkendir ve tek bir hastada hastalığın gidişini öngörmek güçtür. Bazı klinik ve radyolojik özellikler, kötü prognozla ilişkili bulunmuştur. Erkek cinsiyet, ileri yaşta başlangıç, motor, serebellar ya da sfinkter belirtileriyle başlangıç, ilk ataklardan sonra düzelmenin eksik kalması, ilk yıllarda sık atak geçirilmesi, başlangıçta yüksek lezyon yükü, infratentoryal ve medulla spinalis lezyonları ile erken dönemde belirginleşen atrofi bunlar arasındadır. Optik nörit ya da yalnızca duyusal belirtilerle başlangıç ve ataklardan sonra tam düzelme ise görece iyi prognozla ilişkilidir.

Uzun yıllar boyunca belirgin özürlülük gelişmeyen hastalar için “benign MS” terimi kullanılmıştır. Ancak bu terim, EDSS’nin bilişsel bozukluğu, yorgunluğu ve depresyonu yeterince yansıtmaması ve hastalığın geç dönemde de ilerleyebilmesi nedeniyle tartışmalıdır. Serumda nörofilaman hafif zincir düzeyi gibi biyobelirteçlerin prognozu öngörmedeki değeri araştırılmaktadır.

7. TANI

MS tanısı McDonald tanı ölçütlerine göre konur (1). Bu ölçütlerin temel mantığı, merkezi sinir sisteminde lezyonların yerde yayılım ve zamanda yayılım gösterdiğinin kanıtlanmasıdır. Yerde yayılım lezyonların farklı bölgelerde bulunmasını, zamanda yayılım ise farklı zamanlarda oluşmasını anlatır. Bu yayılım klinik ataklarla, MRG ile ya da BOS bulgularıyla gösterilebilir. Ölçütlerin tipik bir klinik tablosu olan hastada uygulanmak üzere geliştirildiği unutulmamalıdır. Atipik bulgular varsa ölçütlerin karşılanmış olması tanı için yeterli sayılmaz. MS’in yanlış tanısı, gözden kaçırılmasından daha seyrek değildir ve ölçütlerin tipik olmayan tablolarda uygulanması bu hataların en sık nedenlerinden biridir.

7.1.  McDonald 2017 Ölçütleri

2017 ölçütlerine göre MRG ile yerde yayılımın gösterilmesi için periventriküler, kortikal veya jukstakortikal, infratentoryal ve medulla spinalis olmak üzere dört bölgenin en az ikisinde T2 hiperintens lezyon bulunmalıdır. Bu revizyonda semptomatik ve asemptomatik lezyonlar arasında ayrım yapılmamış, kortikal lezyonlar da jukstakortikal lezyonlarla aynı grupta değerlendirilmiştir.

Zamanda yayılım ise aynı anda gadolinyum tutan ve tutmayan lezyonların birlikte bulunmasıyla ya da önceki bir MRG’ye göre izlem MRG’sinde yeni T2 veya gadolinyum tutan lezyon saptanmasıyla gösterilir. 2017 revizyonunun önemli bir yeniliği, BOS’a özgü oligoklonal bantların varlığının zamanda yayılım yerine geçebilmesidir. Böylece yerde yayılımı gösterilmiş tipik bir KİS hastasında BOS’a özgü oligoklonal bant saptanırsa MS tanısı konabilmektedir. Primer progresif MS tanısı ise ilerleyici özürlülüğe ek olarak beyin MRG’si, medulla spinalis MRG’si ve BOS bulgularının birlikte değerlendirilmesine dayanır.

McDonald ölçütleri 2024 yılında yeniden gözden geçirilmiştir. Bu revizyonda optik sinir beşinci bir tutulum bölgesi olarak eklenmiş, santral ven işareti, paramanyetik halkalı lezyonlar ve BOS’ta kappa serbest hafif zincirler tanısal araçlar arasına alınmıştır. Uygulamada kullanılacak ayrıntılı ölçütler için yayımlanmış özgün metne başvurulmalıdır.

7.2.  Manyetik Rezonans Görüntüleme

MRG, MS tanısında ve izleminde en önemli yardımcı incelemedir. Standart incelemede beyin için FLAIR, T2 ağırlıklı ve kontrastlı T1 ağırlıklı kesitler, medulla spinalis için ise sagittal ve aksiyal T2 ağırlıklı kesitler bulunmalıdır. Üç boyutlu FLAIR sekansları lezyonların saptanmasını ve izlem incelemeleriyle karşılaştırılmasını kolaylaştırır.

T2 ağırlıklı ve FLAIR kesitlerde ovoid biçimli, sınırları belirgin hiperintens lezyonlar görülür. Periventriküler lezyonlar ventrikül duvarına dik uzanır ve korpus kallozumun alt yüzeyini tutar. Jukstakortikal lezyonlar kortekse komşu U liflerini tutar. İnfratentoryal lezyonlar sıklıkla ponsun yüzeyine yakın yerleşir ve serebellar pedinkülleri tutar. Aktif lezyonlar gadolinyum tutar ve bu tutulum çoğunlukla birkaç hafta içinde kaybolur. Tutulumun açık halka biçiminde olması, halkanın kortekse bakan tarafının açık kalması, demiyelinizan lezyonlar için karakteristiktir ve tümör ya da apseyle ayrımda yardımcıdır.

Bazı lezyonlar T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens izlenir. Kalıcı T1 hipointens lezyonlar kara delikler adıyla da anılır ve belirgin doku hasarını gösterir. Duyarlılık ağırlıklı sekanslarda lezyonun ortasından geçen venin görülmesi santral ven işareti olarak adlandırılır ve MS lezyonlarını başka nedenlere bağlı beyaz madde lezyonlarından ayırmada yardımcıdır. Aynı sekanslarda lezyon kenarında görülen ince paramanyetik halka, patoloji bölümünde anlatılan kronik aktif lezyonların göstergesidir.

Kortikal lezyonlar konvansiyonel sekanslarda kolayca gözden kaçar. Çift inversiyon geri kazanım (DIR) ve faz duyarlı inversiyon geri kazanım (PSIR) sekansları bu lezyonların saptanmasını kolaylaştırır (Şekil 7.1 ve Şekil 7.2).

İzlemde MRG, hastalık aktivitesini ve tedavi yanıtını değerlendirmek için kullanılır. İzlem incelemelerinin mümkün olduğunca aynı cihazla ve aynı protokolle yapılması, karşılaştırmayı güvenilir kılar. Gadolinyumun beyinde birikebildiğinin gösterilmesinden sonra, izlem incelemelerinde kontrast maddenin gerekli olup olmadığının her hasta için ayrıca değerlendirilmesi ve gerektiğinde makrosiklik ajanların tercih edilmesi önerilmektedir.

7.3.  Beyin Omurilik Sıvısı

BOS’ta hücre sayısı genellikle normal ya da hafif artmıştır. Protein düzeyi de normal veya hafif yüksektir. En önemli bulgu, izoelektrik odaklama yöntemiyle saptanan ve serumda bulunmayan BOS’a özgü oligoklonal bantlardır. Bu bulgu merkezi sinir sistemi içinde immünglobulin üretildiğini gösterir. Aynı bantların hem BOS’ta hem de serumda bulunduğu ayna görüntüsü ise sistemik bir immün yanıtı gösterir ve MS lehine değerlendirilmez. Oligoklonal bant incelemesi için BOS ve serumun aynı anda alınması gerekir.

IgG indeksi de artmış olabilir. BOS’ta kappa serbest hafif zincir düzeyi, oligoklonal banda benzer bilgi veren, sayısal olarak ölçülebilen bir yöntem olarak giderek daha çok kullanılmaktadır. Belirgin pleositoz, nötrofil hakimiyeti ya da çok yüksek protein düzeyi ise başka bir tanıyı düşündürmelidir.

7.4.  Uyarılmış Potansiyeller, Biyobelirteçler ve Kan Testleri

Görsel uyarılmış potansiyellerde P100 latansının uzaması, klinik olarak belirti vermemiş optik sinir tutulumunu gösterebilir. Somatosensoriyel ve beyin sapı işitsel uyarılmış potansiyeller de yardımcı olabilir, ancak MRG’nin yaygınlaşmasıyla bu incelemelerin tanıdaki yeri azalmıştır.

Serumda nörofilaman hafif zincir düzeyi, akson hasarının kan yoluyla ölçülebilen bir göstergesidir. Hastalık aktivitesiyle birlikte yükselir, ancak MS’e özgü değildir ve yaş, böbrek işlevi ve vücut kitle indeksi gibi etkenlerden etkilenir. Bu nedenle tek başına tanı amacıyla kullanılmaz.

MS için tanı koydurucu bir kan testi yoktur. Kan testleri ayırıcı tanı amacıyla yapılır. Klinik tabloya göre tam kan sayımı, B12 vitamini, tiroid işlevleri, antinükleer antikor ve diğer otoimmün belirteçler, sifiliz serolojisi, HIV testi, AQP4 IgG ve MOG IgG antikorları istenebilir. Antinükleer antikorun düşük titrede pozitif bulunmasının MS hastalarında da görülebildiği ve tek başına başka bir tanıyı göstermediği unutulmamalıdır.

8. AYIRICI TANI

MS tanısı konmadan önce benzer tablo yapabilecek hastalıklar dışlanmalıdır. Yanlış MS tanısı hem hastaya gereksiz ve riskli tedaviler verilmesine hem de asıl hastalığın atlanmasına yol açar. Ayırıcı tanıda en sık güçlük yaratan hastalıklar, MS ile benzer klinik tablolarla gelen diğer inflamatuvar demiyelinizan hastalıklardır (Tablo 8.1).

8.1.  Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu

Nöromiyelitis optika spektrum bozukluğu (NMOSD), astrositlerdeki aquaporin 4 su kanalına karşı gelişen antikorların, yani AQP4 IgG’nin neden olduğu bir astrositopatidir (5). Şiddetli ve sıklıkla iki taraflı ya da kiazmaya uzanan optik nörit, üç ya da daha fazla vertebra segmenti boyunca uzanan uzun segmentli miyelit ve inatçı hıçkırık, bulantı ve kusmayla giden area postrema sendromu tipik tablolarıdır. Atakları MS’e göre daha ağırdır ve düzelme çoğunlukla eksik kalır. Bu nedenle özürlülük ataklarla birikir. Bazı MS tedavilerinin, örneğin interferon beta, natalizumab ve fingolimodun NMOSD’yi kötüleştirebildiği bildirilmiştir. Bu durum ayrımı özellikle önemli kılar.

8.2.  MOG Antikoru İlişkili Hastalık

MOG antikoru ilişkili hastalık (MOGAD), miyelin oligodendrosit glikoproteinine karşı antikorların saptandığı ayrı bir hastalıktır. Çocuklarda erişkinlere göre daha sık görülür. Optik nörit sıklıkla iki taraflıdır, optik disk ödemiyle birliktedir ve optik sinirin ön kesimini ve çevresindeki kılıfı tutar. Miyelit uzun segmentli olabilir, konus medullarisi tutabilir ve kesit düzleminde gri maddeyi tutarak aksiyal kesitlerde “H” harfine benzeyen bir görünüm oluşturabilir. Çocuklarda ADEM benzeri tablolar sıktır. Atakların düzelmesi genellikle iyidir. Tanıda hücre temelli yöntemlerle MOG IgG saptanması esastır. Düşük titredeki pozitifliklerin, özellikle tipik olmayan klinik tablolarda, yalancı pozitif olabileceği unutulmamalıdır.

8.3.  Diğer İnflamatuvar ve Sistemik Hastalıklar

Akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) daha çok çocuklarda, bir enfeksiyonu ya da aşılamayı izleyerek, ensefalopatiyle birlikte çok odaklı nörolojik bulgularla ortaya çıkar ve genellikle tek epizodludur. MRG’de büyük, sınırları belirsiz ve çoğunlukla aynı evredeki lezyonlar ile derin gri madde tutulumu görülür.

Ülkemizde Nöro Behçet hastalığı özellikle akılda tutulmalıdır. Tekrarlayan ağız ve genital ülserler, üveit, deri bulguları ve paterji testi sorgulanmalıdır. Parankimal tutulumda lezyonlar tipik olarak beyin sapının üst kesimi ile diensefalon bileşkesinde yerleşir ve bazal ganglionlara uzanabilir. Periventriküler lezyonlar ve Dawson parmakları beklenmez. BOS’ta pleositoz sıktır ve oligoklonal bant çoğunlukla bulunmaz. Parankim dışı tutulumda ise dural sinüs trombozu görülür.

Bunların dışında nörosarkoidoz, sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, antifosfolipid sendromu, primer merkezi sinir sistemi vasküliti ve Susac sendromu gibi inflamatuvar ve sistemik hastalıklar da ayırıcı tanıya girer. Susac sendromunda ensefalopati, işitme kaybı ve retina arter dal tıkanıklıkları üçlüsü ile korpus kallozumun orta kesimini tutan, “kartopu” olarak tanımlanan lezyonlar tipiktir.

8.4.  Enfeksiyöz, Metabolik, Genetik ve Vasküler Nedenler

Nörosifiliz, HIV, HTLV 1, Lyme hastalığı ve bruselloz gibi enfeksiyonlar MS benzeri tablolara yol açabilir. Bağışıklığı baskılanmış hastalarda progresif multifokal lökoensefalopati de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. B12 vitamini ve bakır eksikliği, arka ve yan kordonları tutan subakut kombine dejenerasyon tablosuna neden olabilir. Lökodistrofiler, mitokondriyal hastalıklar ve CADASIL gibi genetik hastalıklar da özellikle aile öyküsü olan ya da atipik seyirli hastalarda düşünülmelidir.

Vasküler risk etkenleri olan hastalarda küçük damar hastalığına bağlı beyaz madde lezyonları, MS ile karıştırılabilecek en sık MRG bulguları arasındadır. Migren hastalarında da nonspesifik beyaz madde lezyonları sık görülür. Bu lezyonlar genellikle küçük, yuvarlak ve subkortikal yerleşimlidir, korpus kallozumu ve medulla spinalisi tutmaz ve santral ven işareti göstermez.

8.5.  Kırmızı Bayraklar

Bazı durumlar “kırmızı bayrak” olarak kabul edilir ve hekimi başka bir tanıya yöneltmelidir. İleri yaşta başlangıç, ateş, baş ağrısı ve ensefalopati, afazi ya da epileptik nöbet gibi kortikal belirtiler, periferik sinir tutulumu, belirgin BOS pleositozu, oligoklonal bandın bulunmaması, uzun segmentli miyelit, iki taraflı ve ağır optik nörit, kalıcı gadolinyum tutulumu, meninks tutulumu ve sistemik hastalık bulguları bunların başında gelir.

9. DEĞERLENDİRME ÖLÇEKLERİ

MS hastalarının izleminde en sık kullanılan ölçek, Kurtzke’nin Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeğidir (Expanded Disability Status Scale, EDSS) (3). EDSS 0 ile 10 arasında yarım puanlık basamaklarla derecelendirilir. Alt basamaklar piramidal, serebellar, beyin sapı, duyusal, mesane ve bağırsak, görme ve serebral işlevlere ait fonksiyonel sistem puanlarına göre, üst basamaklar ise büyük ölçüde yürüme yeteneğine göre belirlenir (Tablo 9.1).

EDSS’nin doğru ve tekrarlanabilir biçimde puanlanabilmesi için standart puanlama tanımlarına (Neurostatus) göre eğitim alınması önerilir. Yürüme mesafelerine ilişkin ayrıntılı basamak tanımları da bu kaynaktan izlenmelidir. EDSS’nin bazı sınırlılıkları vardır. Ölçek doğrusal değildir, farklı basamaklarda aynı büyüklükteki değişiklik farklı klinik anlam taşır. Orta basamaklarda yürümeye aşırı ağırlık verir, üst ekstremite işlevine ve bilişsel işlevlere ise duyarlılığı düşüktür. Puanlayıcılar arasında, özellikle alt basamaklarda, farklılıklar görülebilir.

9.1.  Ek Klinik Ölçümler

EDSS’nin eksiklerini gidermek için zamanlı ve sayısal ölçümler kullanılır. Zamanlı 25 Adım Yürüme Testi (Timed 25 Foot Walk) yürüme hızını, Dokuz Delikli Çubuk Testi (9 Hole Peg Test) ise üst ekstremite becerisini ölçer. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), yürüme, üst ekstremite ve bilişsel testlerin birleşiminden oluşan bileşik bir ölçektir. Düşük kontrastlı harf keskinliği testleri, standart görme keskinliği ölçümünde normal görünen görme bozukluklarını ortaya çıkarabilir.

9.2.  Bilişsel Değerlendirme

Sembol Sayı Modaliteler Testi (SDMT) bilgi işlem hızını değerlendirir, kısa sürede uygulanabilir ve bilişsel taramada en yaygın kullanılan testtir. Kısa Uluslararası MS Bilişsel Değerlendirme bataryası (BICAMS), SDMT’ye ek olarak sözel öğrenme ve bellek için California Sözel Öğrenme Testi (CVLT II) ile görsel uzamsal öğrenme ve bellek için Kısa Görsel Uzamsal Bellek Testinin (BVMT R) öğrenme denemelerinden oluşur. Bu testlerin yorumlanmasında ülkeye özgü normatif verilerin kullanılması önemlidir.

9.3.  Hasta Tarafından Bildirilen Ölçümler

Hastalığın hastanın yaşamı üzerindeki etkisini değerlendirmek için hasta tarafından doldurulan ölçekler kullanılır. Yorgunluk için Değiştirilmiş Yorgunluk Etki Ölçeği (MFIS), hastalığın genel etkisi için MS Etki Ölçeği (MSIS 29), depresyon ve anksiyete için ise bu amaçla geliştirilmiş tarama ölçekleri bu gruptadır. Bu ölçümler klinik muayenede görülmeyen sorunları ortaya çıkarabilir.

10. TEDAVİ

MS tedavisi atak tedavisi, hastalığın seyrini değiştiren tedaviler ve semptomatik tedavi olmak üzere üç başlık altında ele alınır. Rehabilitasyon ve psikososyal destek ise bu üç başlığın her birini tamamlayan, tedavinin ayrılmaz parçalarıdır.

10.1.  Atak Tedavisi

Özürlülük yaratan ataklarda yüksek doz kortikosteroid kullanılır. Bu amaçla en sık intravenöz metilprednizolon uygulanır. Eşdeğer yüksek dozda verilen oral kortikosteroidlerin etkinliğinin intravenöz tedaviyle benzer olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Kortikosteroidler atağın düzelmesini hızlandırır, ancak uzun dönemde özürlülük üzerine etkileri gösterilmemiştir. Bu nedenle yalnızca duyusal yakınmalarla giden, işlevi etkilemeyen hafif ataklarda tedavi vermeden izlem de bir seçenektir.

Kortikosteroide yanıt vermeyen ağır ataklarda plazmaferez uygulanabilir. Atak tedavisine başlamadan önce başta idrar yolu enfeksiyonu olmak üzere enfeksiyonlar ve psödoatak dışlanmalıdır. Kortikosteroid tedavisi sırasında kan şekeri, kan basıncı, uyku bozukluğu ve duygudurum değişiklikleri izlenmelidir.

10.2.  Hastalığın Seyrini Değiştiren Tedaviler

Bu ilaçların amacı atak sıklığını azaltmak, yeni MRG lezyonlarının oluşumunu engellemek ve özürlülüğün ilerlemesini yavaşlatmaktır. Var olan hasarı ise onarmazlar. Tedaviye tanıdan sonra erken dönemde başlanması, hastalığın uzun dönemdeki seyri açısından yararlı bulunmuştur. Tedavi seçimi hastalığın aktivitesine, prognostik özelliklere, hastanın yaşına ve tercihlerine, gebelik planına, eşlik eden hastalıklara ve ilacın yan etki profiline göre yapılır. Ülkemizde bu ilaçların kullanımı Sosyal Güvenlik Kurumu geri ödeme koşullarına bağlıdır. Başlıca ilaçlar, etki mekanizmaları ve izlemde dikkat edilecek noktalar Tablo 10.1’de özetlenmiştir.

Tedavi stratejisi açısından iki temel yaklaşım vardır. Birincisinde tedaviye görece düşük etkinlikli ve güvenlik profili iyi bilinen ilaçlarla başlanır, hastalık aktivitesi sürerse daha etkili tedavilere geçilir. İkincisinde, özellikle kötü prognostik özellikleri olan hastalarda, tedaviye baştan yüksek etkinlikli ilaçlarla başlanır. Son yıllarda yayımlanan gözlemsel çalışmalar, erken dönemde yüksek etkinlikli tedavi yaklaşımını destekleme eğilimindedir. Ancak bu karar her hasta için yararlar ve riskler tartılarak verilmelidir.

Tedaviye başlamadan önce hepatit B ve C, HIV ve tüberküloz taraması, varisella zoster virüsüne karşı bağışıklık durumunun belirlenmesi ve gerekli aşıların yapılması önerilir. Canlı aşılar bazı tedaviler sırasında kontrendikedir. Aşılamanın, özellikle B hücrelerini azaltan tedavilerden önce tamamlanması, aşı yanıtının korunması açısından önemlidir. Tedavi altında hastalık aktivitesi klinik muayene ve düzenli MRG ile izlenir. Klinik atak, özürlülükte ilerleme ve yeni MRG aktivitesinin bulunmadığı durumu tanımlamak için hastalık aktivitesi kanıtı olmaması (NEDA) kavramı kullanılmaktadır.

Natalizumab kullanan hastalarda JC virüsüne bağlı progresif multifokal lökoensefalopati (PML) riski; JC virüs antikor durumu, tedavi süresi ve önceki immünsüpresif tedavi öyküsü göz önüne alınarak değerlendirilmelidir. Okrelizumab primer progresif MS’te, siponimod ise aktif sekonder progresif MS’te etkinliği gösterilmiş ilaçlardır. Çok aktif ve diğer tedavilere yanıt vermeyen seçilmiş hastalarda, deneyimli merkezlerde otolog hematopoetik kök hücre nakli de uygulanmaktadır.

10.3.  Semptomatik Tedavi

Spastisitede tedavinin temelini germe egzersizleri ve fizik tedavi oluşturur. İlaç olarak baklofen ve tizanidin kullanılır. Fokal spastisitede botulinum toksini, oral tedaviye yanıt vermeyen ağır spastisitede ise intratekal baklofen uygulanabilir. Spastisitenin tedavisinde bazı hastaların ayakta durmak ve yürümek için belirli ölçüde kas tonusuna gereksinim duyduğu, aşırı tedavinin güçsüzlüğü artırabileceği unutulmamalıdır.

Nöropatik ağrıda gabapentin, pregabalin, duloksetin ve trisiklik antidepresanlar kullanılır. Trigeminal nevralji ve diğer paroksismal belirtilerde karbamazepin ve okskarbazepin ilk tercih ilaçlardır. Mesane işlev bozukluğunda tedaviye başlamadan önce idrar sonrası rezidü ölçülmelidir. Aşırı aktif mesanede antimuskarinik ilaçlar ve mirabegron, dirençli olgularda detrüsöre botulinum toksini uygulanabilir. Mesanenin boşaltılamadığı durumda aralıklı temiz kateterizasyon uygulanır. Antimuskarinik ilaçların bilişsel yan etkileri göz önünde tutulmalıdır.

Yürüme güçlüğünde uzun etkili 4 aminopiridin (fampridin) kullanılabilir. Bu ilaç demiyelinize aksonlarda potasyum kanallarını bloke ederek iletiyi iyileştirir. Epileptik nöbet öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır. Yorgunlukta öncelikle ikincil nedenler araştırılmalı, düzenli aerobik egzersiz, enerji koruma teknikleri ve bilişsel davranışçı yaklaşımlar önerilmelidir. Serebellar tremorun ilaç tedavisine yanıtı sınırlıdır. Seçilmiş hastalarda cerrahi tedaviler düşünülebilir. Depresyon her hastada mutlaka sorgulanmalı ve tedavi edilmelidir.

10.4.  Rehabilitasyon ve Yaşam Tarzı

Fizyoterapi, ergoterapi, konuşma ve yutma terapisi ile bilişsel rehabilitasyon, özürlülüğün her düzeyinde işlevselliği ve yaşam kalitesini artırır. Düzenli egzersizin MS hastalarında güvenli olduğu ve yorgunluk, yürüme, denge ve duygudurum üzerinde olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. Sigaranın bırakılması, eşlik eden vasküler risk etkenlerinin, özellikle hipertansiyon, diyabet ve hiperlipideminin tedavisi ile sağlıklı kilonun korunması önerilir. D vitamini eksikliğinin düzeltilmesi yaygın olarak önerilmektedir, ancak D vitamini desteğinin hastalık seyri üzerindeki etkisi kesin olarak gösterilmemiştir.

10.5.  Gebelik ve Emzirme

MS gebeliği engellemez ve gebelik hastalığın uzun dönemdeki seyrini olumsuz etkilemez. Gebelik sırasında, özellikle son dönemde atak sıklığı azalır, doğumu izleyen ilk aylarda ise artış görülebilir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçların bir kısmı gebelikte kullanılamaz ve gebelikten belirli bir süre önce bırakılmaları gerekir. Teriflunomid ve kladribin gibi teratojenik ilaçlarda etkili doğum kontrolü zorunludur. Natalizumab ve fingolimod gibi bazı ilaçların kesilmesinden sonra hastalık aktivitesinde belirgin artış görülebileceği için, bu ilaçları kullanan hastalarda gebelik planlaması ayrıca dikkat gerektirir.

Bu nedenle çocuk sahibi olmak isteyen kadın hastalarda tedavi planı gebelikten önce yapılmalıdır. Doğum şekli ve epidural anestezi seçimi MS nedeniyle değişmez. Emzirmenin hastalık açısından zararlı olmadığı kabul edilir. Emzirme döneminde kullanılabilecek tedaviler ise ilaca göre farklılık gösterir ve güncel verilere göre değerlendirilmelidir.

11. KAYNAKLAR